白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化、缓解炎症、缓解骨损伤的药物中的应用。本发明专利技术BA及其衍生物能抑制T细胞分化，在自身免疫性疾病中具抗炎效果而缓解炎症，可用于制备治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和实验性脑脊髓炎等疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化的药物中的应用
本专利技术属于药物应用
，具体涉及白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化的药物中的应用。
技术介绍
自身免疫性疾病是一种机体对自身抗原发生免疫反应进而引起自身组织受损所引起的一种疾病。根据功能障碍范围可分为器官特异性自身免疫性疾病和系统性自身免疫性疾病，器官特异性自身免疫性疾病包括多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病等，它的功能障碍仅限于某一器官；系统性自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性多斑狼疮等，最终会造成多个器官受损。类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)，是一种慢性的系统性自身免疫疾病。它的主要表现为炎性滑膜炎，由炎症所引起的关节红肿、疼痛和僵直，进而对关节造成破坏。类风湿性关节炎的发生率为全世界人口的1％，通常发生在25-55岁的人群中而且女性发病率明显高于。在美国，大约有150万人患有RA，而且这个数据还在增加，直接或间接用于治疗RA的花费估算就要200亿美元左右。而针对RA的治疗，最初主要采用类固醇类药物和抗类风湿的药物DMARDs，如甲氨蝶呤MTX等。目前，采用一些生物制剂来抑制TNF这条信号通路(抗TNF抗体)已被认为是更有效的治疗手段。虽然这种生物制剂治疗可以减慢疾病的进程、减少炎症和改善关节炎的症状，但是它的花费是传统药物MTX的300倍左右。所以开发更多高效简便的治疗药物是很有必要的。胶原诱导的关节炎(Collagen-inducedarthritis，CIA)具有与人类RA相似的免疫以及病理学特征，作为研究人类RA的动物模型已经被广泛的应用于研究RA的发病机理、寻找新的药物靶点以及治疗RA新型药物的开发。CIA是以特异性致敏的CD4+T细胞介导为主的，一种炎性细胞浸入关节腔并分泌大量的炎性细胞因子从而造成关节软骨和骨损伤的自身免疫性疾病。用于诱导实验性关节炎的主要抗原有完全弗氏佐剂(CFA)、卵蛋白、II型胶原(CII)、朴日斯烷(PLA)、辅剂(IFA)、二甲基双十八烷基铵(DDA)溴化物、链球菌、蛋白多糖和软骨低聚体基质蛋白(COMP)等。而CIA作为一种抗原诱导关节炎的发生是比较常见的动物模型，首先是Trentham等首次发现50％的RA患者血清中存在有抗II型胶原的自身抗体。Foidart等则报道，多发性软骨炎患者体内具有抗天然II型胶原的抗体。这些现象提示II型胶原可诱导体内产生关节炎性质的自身免疫反应。在CIA的研究中发现II型胶原免疫小鼠或者大鼠能够模拟多种类型的RA临床病程，现在II型胶原已被广泛应用于诱导CIA模型。多发性硬化(MultipleSclerosis，MS)是一种中枢神经系统慢性自身免疫疾病。它的主要特点是炎症、脱髓鞘和轴突缺失。在西方MS是造成青壮年神经性残疾中仅次于外伤的第二大因素，通常发生在20-40岁的青壮年中而且女性发病率明显高于男性。MS病人会经历多种的神经病学的症状和体征，包括感觉的灵敏度改变、刺痛和四肢麻痹(感觉迟钝或感觉异常)、肌无力、抽筋、肌肉痉挛或者行动困难；协调和平衡能力差；说话、吞咽困难。MS患者在初次发病后会有明显的缓解，但是容易复发。多次复发后会导致患者运动障碍，甚至是瘫痪，大大影响了患者的生活质量。目前治疗MS的药物主要是针对IFN-β信号通路，如Mitoxantrone和Natalizumab，但它们都有较严重的副作用。实验性自身免疫脑脊髓炎(ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis，EAE)具有与人类MS相似的免疫以及病理学特征，作为研究人类MS的动物模型已经被广泛的应用于研究MS的发病机理、寻找新的药物靶点以及治疗MS新型药物的开发。EAE是以特异性致敏的CD4+T细胞介导为主的，一种中枢神经系统内浸润单核细胞及髓磷脂鞘缺失为特点的自身免疫性疾病。用于诱导EAE的主要抗原有髓鞘碱性蛋白(MBP)、蛋白脂蛋白(PLP)、少突状胶质细胞糖蛋白(MOG)和髓磷脂相关糖蛋白等。虽然MOG在中枢神经系统髓磷脂鞘蛋白中只占0.01-0.05％，但由于它存在于少突状胶质细胞的最外层，因此具有很高免疫原性。在EAE的研究中发现MOG或其多肽片段免疫小鼠或者大鼠能够模拟多种类型的MS临床病程，而且作为唯一既能引起脱髓鞘反应又能引起T细胞反应的中枢神经系统髓鞘蛋白，现在被广泛应用于诱导EAE模型。目前的研究中关于自身免疫性疾病的发生机制中有提到，T细胞的不平衡分化在发病过程中起着很重要的作用。T细胞在不同的细胞因子的作用下向不同的T细胞亚群(Th1、Th2、Th17和Treg)分化，而Th17细胞的分化在自身免疫性疾病的发生发展中起着非常重要的作用。由Th17所分泌的细胞因子IL-17可以和RANKL\M-CSF共同作用诱导破骨细胞的分化，另外，IL-17作为一类促炎性细胞因子可以促进炎症反应，加快自身免疫性疾病的进程。因此，针对IL-17信号通路来开发自身免疫性疾病药物可能具有较好的前景。
技术实现思路
本专利技术提出了如式(1)、式(2)、式(3)、式(4)所示的白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化的药物的应用。本专利技术还提出了如式(1)、式(2)、式(3)、式(4)所示的白桦脂酸衍生物在制备缓解炎症的药物中的应用。本专利技术还提出了如式(1)、式(2)、式(3)、式(4)所示的白桦脂酸衍生物在制备缓解骨损伤的药物中的应用。本专利技术中，所述抑制T细胞分化的药物抑制促炎性细胞因子的产生。本专利技术中，所述抑制T细胞分化的药物抑制促炎性细胞因子的分泌而上调调节性细胞因子的分泌，并调控T细胞的平衡。本专利技术中，所述抑制T细胞分化的药物用于治疗的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、胶原诱导的关节炎、多发性硬化、实验性脑脊髓炎。本专利技术中，所述抑制T细胞分化的药物作为自身免疫性疾病药物单独使用，或与其他药物联合使用。本专利技术中，所述抑制T细胞分化维持T细胞的平衡。本专利技术中，所述抑制破骨细胞分化药物可抑制生理病变组织中破骨细胞活化和功能。本专利技术中，所述药物用于预防和/或治疗实验性脑脊髓炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。本专利技术中，BA及其衍生物既可作为抗炎药物：抗实验性脑脊髓炎和类风湿性关节炎等药物单独使用，也可以和其他药物联合使用。白桦脂酸属于三萜类的化合物，本专利技术通过筛选发现将BA的结构式在五环三萜的最左侧引入了一个吡唑环，如，XJ479，改善了化合物的理化性质，一方面增加了它的水溶性，另一方面也增加了化合物抑制T细胞分化的能力。本专利技术中，式(1)所示的白桦脂酸衍生物(XJ479)与通常白桦脂酸在结构上的区别，见以下：本专利技术通过两种小鼠自身免疫性疾病模型，胶原诱导的关节炎模型(Collagen-inducedarthritis，CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE)来分别模拟类风湿性关节炎和多发性硬化症，发现该化合物能很好的缓解和改善炎症和疾病严重程度的治疗效果，本专利技术药物可用于包括类风湿性关节炎和多发性硬化症在内的自身免疫性疾病的治疗。本专利技术的实验表明，BA及其衍生物能够抑制T细胞分化，也能够显著地抑制自身免疫疾病模型：EAE和CIA模型的缓解。同时研究发本文档来自技高网...

【技术保护点】
白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化的药物中的应用，其特征在于，所述白桦脂酸衍生物包括如式(1)、式(2)、式(3)、或式(4)所示：

【技术特征摘要】
1.白桦脂酸衍生物在制备缓解、预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述白桦脂酸衍生物如式(1)、式(2)、式(3)、或式(4)所示：其中，所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、胶原诱导的关节炎、多发性硬化、实验性脑脊髓炎。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白桦脂酸衍生物用于抑制II型胶原特异性T细胞的增殖。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白桦脂酸衍生物用于抑制JAK2、STAT1、STAT3蛋白的表达。4.如权利要求1所述的应用，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗剑，李珍，荆吉，仇文卫，刘明耀，陈华青，汤杰，杨帆，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31