一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法技术

一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)以3-吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，二甲基甲酰胺为溶剂，氢化钠为碱性试剂，进行氮烃基化反应。(2)然后在第一步中间产物中加入二甲基亚砜，在浓盐酸酸性介质中，加入冰醋酸，发生氧化反应。(3)接着在第二步中间产物中以二甲基甲酰胺溶剂，氢化钠为碱性试剂，与卤代烃发生取代反应。(4)最后第三步中间产物在无水四氢呋喃溶剂中，利用氢化铝锂进行还原关环反应。本发明专利技术之六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法，原料价廉易得，反应迅速，操作方便，产物收率高。所制备的中间粗产物及最终的产物均不需柱层析，实验证明，本发明专利技术制备的六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物总收率最高可达85％抑菌活性最高可达EC50＝4.61μg/mL。

【技术实现步骤摘要】
,3-b]吲哚衍生物的制备方法【专利摘要】,3-b]吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)以3-吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，二甲基甲酰胺为溶剂，氢化钠为碱性试剂，进行氮烃基化反应。(2)然后在第一步中间产物中加入二甲基亚砜，在浓盐酸酸性介质中，加入冰醋酸，发生氧化反应。(3)接着在第二步中间产物中以二甲基甲酰胺溶剂，氢化钠为碱性试剂，与卤代烃发生取代反应。(4)最后第三步中间产物在无水四氢呋喃溶剂中，利用氢化铝锂进行还原关环反应。本专利技术之六氢吡咯吲哚衍生物的制备方法，原料价廉易得，反应迅速，操作方便，产物收率高。所制备的中间粗产物及最终的产物均不需柱层析，实验证明，本专利技术制备的六氢吡咯吲哚衍生物总收率最高可达85％抑菌活性最高可达EC50＝4.61μg/mL。【专利说明】-种六氢吡咯吲哚衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种六氢吡咯吲哚衍生物的制备方法，具体涉及， 3_b]吲哚衍生物的制备方法。
技术介绍
自然界中含有许多拥有六氢吡咯吲哚（HPI)结构单元的化合物，或者是在2位带 羧基和带甲酰胺类的六氢吡咯吲哚（HPIC)化合物。近几年，许多含HPI或HPIC结构单元的 六氢吡咯吲哚天然产物不断被分离出来，由于其化合物具有丰富的生物活性，以及它们在 有机合成及药物化学中的用途，吸引了很多合成化学家的关注，目前，已有许多合成路线报 道，而含HPI或HPIC结构单元的六氢吡咯Π 引哚化合物的合成关键是手性季碳中心的构建。 例如，在现有技术 Rivera-Becerril Ε. ;Joseph_Nathan Ρ.; Perez- Alvarez V.M. ;Morales-Rios M. S. Synthesis and biological evaluation of (-)-and (+)-debromoflustramine B and its analogues as selective butyrylcholinesterase inhibitors. J. Med. Chem. 2008, 51，5271-5284 中，公开了 一种六 氢吡咯吲哚衍生物的制备方法，其中，第一步反应：在二氯甲烷溶液中，以氢氧化 钠为碱性试剂，四丁基硫酸氢铵（TBAHS)为相转移催化剂，利用3-吲哚乙腈与卤代烃室温 反应24-30小时，经萃取、干燥、浓缩后柱层析制备第一步中间产物。第二步反应：以二甲基 亚砜（DMS0)为氧化剂，在浓盐酸酸性介质中，第一步产物被氧化为酮，反应时间24小时左 右。反应完后加碳酸钾调节pH值，然后萃取，干燥，浓缩，柱层析得第二步产物酮。第三步 反应：在二氯甲烷溶液中，以氢氧化钠为碱性试剂，TBAHS为相转移催化剂，将第二步中间 产物与卤代烃室温反应时间2-7小时，经萃取、干燥、浓缩后柱层析制备第三步中间产物。 第四步反应：在无水四氢呋喃溶液中，将第三步中间产物与氢化铝锂回流反应时间1. 5小 时。该合成方法第一步为相转移催化的烷基化反应，反应物于界面处与碱作用，生成负氮离 子；后者与四级铵盐正离子形成离子对，转移到有机相中，与卤代烃进行烷基化反应耗时过 长；同时相转移催化剂用量较大，并且在两相反应中，为了溶解反应物或离子化，常需加少 量水，不易控制，若加水过多会使反应物和碱的浓度明显减少，使得反应速度变慢；工业生 产成本过高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种快速制备六氢吡咯吲哚衍生物 的方法，并且制备地终产物收率高、抑菌活性高。 本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是，,3_b]吲哚衍生物 的制备方法，包括以下步骤： (1)以3-吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，按照卤代烃用量是3-吲哚乙腈摩尔量的 1. 2?1. 5倍，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂，其中，氢化钠的用量是3-吲哚乙 腈摩尔量的1. 5?2倍，室温反应2. 5?3. 5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入 冰水中析出，即得第一步中间产物； ⑵将步骤⑴中所得的第一步中间产物，加入氧化剂二甲基亚砜，在冰醋酸及二甲基 亚砜介质中，加入浓盐酸，反应2?3小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析 出，即得第二步中间产物；其中，所述冰醋酸的加入量为：冰醋酸体积毫升数量为第一步中 间产物毫摩尔数量的4?7倍； (3) 将步骤（2)中所得的第二步中间产物，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂， 其中，氢化钠的用量是第二步中间产物摩尔量的1. 5?2倍，再加入卤代烃原料，其中卤代 烃用量是第二步中间产物摩尔量的1. 2?1. 5倍，在室温反应20?40min，待反应完全后， 直接将反应产物倾倒入冰水中析出，即得第三步中间产物； (4) 在氮气保护，0?5°C条件下，将步骤（3)中所得的第三步中间产物缓慢加入到氢化 铝锂的无水四氢呋喃溶液中，然后回流反应1. 5?2小时，反应完毕后，在冰浴下，小心缓慢 的加入水,直到不再产生气体；对反应瓶中的混合物进行抽滤，乙酸乙酯洗涤，除去固体，将 得到的滤液进行萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到最终产物。 进一步，包括以下步骤： (1)以3-吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，按照卤代烃用量是3-吲哚乙腈摩尔量的1. 2 倍，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂，其中，氢化钠的用量是3-吲哚乙腈摩尔量 的1. 5倍，室温反应2. 5?3. 5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析出，即 得第一步中间产物； ⑵将步骤⑴中所得的第一步中间产物，加入氧化剂二甲基亚砜，在冰醋酸及二甲基 亚砜介质中，加入浓盐酸，反应2. 5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析 出，即得第二步中间产物；其中，所述冰醋酸的加入量为：冰醋酸体积毫升数量为第一步中 间产物毫摩尔数量的5倍； (3) 将步骤（2)中所得的第二步中间产物，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂， 其中，氢化钠的用量是第二步中间产物摩尔量的1.5倍，再加入卤代烃原料，其中卤代烃用 量是第二步中间产物摩尔量的1. 2倍，在室温反应30min，待反应完全后，直接将反应产物 倾倒入冰水中析出，即得第三步中间产物； (4) 在氮气保护，0?5°C条件下，将步骤（3)中所得的第三步中间产物缓慢加入到氢化 错锂的无水四氢呋喃溶液中，然后回流反应llOmin,反应完毕后，在冰浴下，小心缓慢的加 入水，直到不再产生气体；对反应瓶中的混合物进行抽滤，乙酸乙酯洗涤，除去固体，将得到 的滤液进行萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到最终产物。 进一步，所述卤代烃原料为烯丙式卤代烃。 进一步，所述烯丙式卤代烃选自烯丙基卤代烃或者苄基卤代烃。 进一步，所述烯丙基卤代烃选自3,3_二甲基烯丙基溴；所述苄基卤代烃选自氯化 苄、BrCH 2C6H5-CF3 (p)、C1CH2C6H5-F (p)，C1CH2C6H5-F (〇)、C1CH2C6H5-F (m)中的任一种。 本专利技术在第一步反应中利用强碱氢化钠代替弱碱氢氧化钠，在无水条件下，进行 胺的烃基化反应，并且极性非质子性溶剂二 甲基甲酰胺（DMF)能够增强3-吲哚乙腈基的亲核性，更利于反应的快速进行。 本专利技术之六氢吡咯吲哚衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种六氢吡咯[2，3‑b]吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以3‑吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，按照卤代烃用量是3‑吲哚乙腈摩尔量的1.2～1.5倍，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂，其中，氢化钠的用量是3‑吲哚乙腈摩尔量的1.5～2倍，室温反应2.5～3.5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析出，即得第一步中间产物；(2)将步骤(1)中所得的第一步中间产物，加入氧化剂二甲基亚砜，在冰醋酸及二甲基亚砜介质中，加入浓盐酸，反应2～3小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析出，即得第二步中间产物；其中，所述冰醋酸的加入量为：冰醋酸体积毫升数量为第一步中间产物毫摩尔数量的4～7倍；(3)将步骤(2)中所得的第二步中间产物，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂，其中，氢化钠的用量是第二步中间产物摩尔量的1.5～2倍，再加入卤代烃原料，其中卤代烃用量是第二步中间产物摩尔量的1.2～1.5倍，在室温反应20～40min，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析出，即得第三步中间产物；(4)在氮气保护，0～5℃条件下，将步骤(3)中所得的第三步中间产物缓慢加入到氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液中，然后回流反应1.5～2小时，反应完毕后，在冰浴下，小心缓慢的加入水，直到不再产生气体；对反应瓶中的混合物进行抽滤，乙酸乙酯洗涤，除去固体，将得到的滤液进行萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到最终产物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：麻妙锋，冯吉利，李若馨，陈淑伟，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61