有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用制造技术

本发明专利技术涉及药物产品，包括以下组合：(i)MET抑制剂和(ii)EGFR抑制剂，或其各自药学上可接受盐、或其前药，所述成分共同发挥作用治疗增殖性疾病，以及涉及对应的药物制剂、用途、方法、工艺、商业包装和相关发明专利技术实施方式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
技术实现思路
本公开涉及药物组合，如产品，包括以下组合：⑴MET抑制剂和（ii) EGFR(ErbB-l)抑制剂，或其各自药学上可接受盐、或其前药，所述成分共同发挥作用治疗增 殖性疾病，以及涉及对应的药物制剂、用途、方法、工艺、商业包装和相关专利技术实施方式。 专利技术背景 设计成针对单个分子靶标的药物通常不适合防治有一个以上靶标作为病因（多 基因疾病）的疾病，如癌症或其它增殖性疾病。 为防治这类疾病，一种方法是使用单一多靶点药物一然而，这需要导致疾病显 现的所述靶标都被所考虑药物命中。另一方面，多靶点药物可能导致不需要的副作用，因为 其还可对不参与疾病显现的靶标产生影响。 另一不同的方法是使用药物组合作为多靶点药物。在最好的情况下，这可产生合 并效率如协同作用，因而能降低单一药物单独使用时导致的副作用。 偶尔，这样的药物组分（组合伴侣）可影响单独靶标以产生组合效应，并因而在个 体细胞内或在不同组织的不同细胞内产生超出单一化合物可实现和/或分别考虑其单独 效果时的组合效应，其途径相同或不同。或者，一种组分可改变另一组分达到其靶标的能 力，如通过抑制流出泵等。或者，所述组合伴侣可结合同一靶标的不同位点。这些靶连接变 体通过大量增加对组合可能有用或没用的可能相互作用类型来阻碍搜索合适组合。 然而，许多情况下使用这类药物可能不会发现所需协作或甚至协同作用。由于成 对（r = 2)药物组合数目根据公式η!八!·! (η-r)!)随着测试试剂数目η而增加（如 测试2000种试剂会产生1，999, 000种独特成对组合），需要高效率的合适筛选方法。 另外，考虑任何组合前，有一个关键性要求是鉴定偶然参与或辅助疾病显现的途 径、酶、代谢状态等。 许多情况下，甚至根本不知道给定疾病是多基因疾病。 因此，对合适组合和量的搜索可恰当地描述为如同大海捞针。 原癌基因（MET)编码蛋白肝细胞生长因子受体（HGFR)，所述受体具有酪氨酸激酶 活性且对胚胎发育和伤口愈合至关重要。受肝细胞生长因子受体（HGFR)刺激后，MET诱导 数种生物反应，导致浸润性生长。异常MET活化在包括肾癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和脑癌在 内的多种恶性肿瘤类型中启动肿瘤生长、形成新血管（血管生成）和转移。已知一些MET 激酶抑制剂，或者HGF诱导MET ( = HGFR)活化的抑制剂。c-MET (或c-MET信号通路）在 正常组织和人类恶性肿瘤如癌中的生物功能已有充分记载（Christensen, J. G.等，Cancer Lett. 2005, 225 (1) : 1-26 ;Corso, S.等，Trends in Mol. Med. 2005, 11 (6) : 284-292)。 失调的c-Met (c-MET)通路在肿瘤形成、生长、维持和发展中起重要作用 且有时是成因（在基因改变的情况中）（Birchmeier，C.等，似七1^ ￥^〇1.〇611· Biol. 2003, 4(12) :915-925 ;Boccaccio，C.等，Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8) :637-645 ; Christensen, J. G.等，Cancer Lett. 2005, 225 (1) : 1-26)。HGF 和 / 或 c-Met 在绝大部分人 类癌症中过表达，且通常与不良临床结果相关，如疾病更具侵袭性、疾病发展、肿瘤转移和 患者存活期缩短。此外，HGF/c-Met蛋白水平高的患者更耐受化疗和放疗。除了异常HGF/ c-Met表达外，c-Met受体还能通过基因突变（胚系和体细胞）和基因扩增在癌症患者中激 活。尽管基因扩增和突变是患者中报告的最常见基因改变，所述受体还能通过缺失、截断、 基因重排来激活。 c-MET参与的多种癌症包括但不限于：癌（如膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、肝胆管型 肝癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺 癌、甲状腺癌）；肌肉骨骼肉瘤（如骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤）；软组织肉瘤（如MFH/ 纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤）；血液系统恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成 人T细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病）；和其它瘤（如胶质母细胞瘤、星形 细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤和肾母细胞瘤（www. vai.org/met/;Christensen，J.G.等，Cancer Lett. 2005, 225(1) :1-26)。 活化C-MET通路引起肿瘤形成和发展且可以是有效癌症介入治疗的良好靶标 的观点通过数个临床前研究得到进一步强化（Birchmeier, C.等，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12) :915-925 ;Christensen，J.G.等，Cancer Lett. 2005, 225(1): 1-26; Corso，S.等，Trends in Mol. Med. 2005, 11 (6) :284-292)。例如，研究显不 tpr-met 融合基 因、c-met过表达和活化c-met突变（本文中统称为MET)都导致多种模型细胞系的致癌性 转化并引起小鼠中的肿瘤形成和转移。更重要的是，显著抗肿瘤（有时是肿瘤消退）和抗转 移活性通过试剂在体外和体内显示，所述试剂特异性损伤和/或阻断HGF/c-MET信号转导。 这些试剂包括抗HGF和抗c-Met抗体、HGF肽拮抗剂、诱骗c-Met受体、c-Met肽拮抗剂、显 性失活c-Met突变、c-Met特异反义寡核苷酸和核酶、以及选择性小分子c-Met激酶抑制剂 (Christensen, J. G.等，Cancer Lett. 2005, 225 (1) : 1-26)。 除了癌中已确定的作用外，异常HGF/ΜΕΤ信号转导还参与动脉粥样硬化、肺纤维 化、肾纤维化和再生、肝病、变应性紊乱、炎性和自体免疫疾病、脑血管疾病、心血管疾病、 与器官移植相关的病症（Ma, H.等，Atherosclerosis. 2002, 164(1) :79-87 ;Crestani, B. 等，Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022 ;Sequra_Flores, Α· Α·等，Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69 (4) 243-250 ;Morishita，R.等，Curr. Gene Ther. 2004, 4 (2) 199-206; Morishita，R.等，Endocr. J. 2002, 49 (3) 273-284 ;Liu，Y.，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11 (1): 23-30 ;Matsumoto，K.等，Kidney Int. 2001，59 (6): 2023-2038; Balkovetz，D.F.等，Int. Rev. Cytol. 1999，186:225-250 ;Miyazawa，T.等，了· Cereb.Blood Flow Metab. 1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合，所述组合包括(i)MET酪氨酸激酶抑制剂和(ii)EGFR酪氨酸激酶抑制剂，或其各自药学上可接受盐、或其各自前药，和至少一种药学上可接受载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.03 US 61/619,4901. 一种药物组合，所述组合包括（i)MET酪氨酸激酶抑制剂和（ii)EGFR酪氨酸激酶抑 制剂，或其各自药学上可接受盐、或其各自前药，和至少一种药学上可接受载体。2. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于组分（i)和（ii)的同时、 分开或依序使用。3. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合采用固定组合形式。4. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合采用联合给药形式或成套药 盒，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂和MET酪氨酸激酶抑制剂可单独在相同时间或一定时间间 隔内分开给予，尤其是这些时间间隔允许组合伴侣共同具有活性。5. 如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述EGFR酪氨酸激酶抑制 剂选自下列化合物、或其各学上可接受盐或前药： 下式的4-(取代苯基氨基）喹唑啉衍生物其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、齒素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、Q_8烷氧羰基、硝 基、胍基、脲基、氨甲酰、氰基、三氟甲基、（R6)2N-羰基和苯基-W-烷基，其中W选自单键、0、 S 和 NH ; 或各Ra或Rb独立选自氰基-CV8烷基和R9,其中R9选自R5、R50、（R5)2N、R7C( = 0)、 R50NH、A 和 R5Y ;其中 R5是Cp8烧基； R6是氢或R5，其中如果存在一个以上R5，则其相同或不同； R7 是 R5、R50 或（R6)2N ; A选自哌啶基、吗啉代、吡咯烷基和4-R6-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、 羧基-Cp8烷基、苯氧基、苯基、苯磺酰基、C2_8烯基、（R5) 2N-羰基-Cp8烷基；和 Y选自S、S0、S02 ;R5、R50和〇?5)$中的烷基部分可选地经卤素或R9取代，其中R9如 上定义，且其中所得基团可选地经卤素或R9取代，前提是氮、氧或硫原子和另一杂原子不 能连接同一碳原子，进一步的前提是Ra和Rb不能包括超过3个R9单元； 或各Ra或Rb独立选自R5-磺酰氨基、苯二甲酰亚氨基-Cp8烷基磺酰氨基、苯甲酰胺 基、苯磺酰基氨基、3-苯脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2, 5-二氧代吡咯烷-1-基和R10-C2_4烷 醇基氨基，其中RlO选自卤素、R50、C 2_4烷醇羟基、B7C( = 0)和（R6)2N;且其中Ra或Rb的 所述苯甲酰胺或苯磺酰基氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯磺酰基取代基可选携带1或2 个齒素、Cp 8烧基、氛基、甲横醜基或Cp8烧氧基取代基； 或任意2个Ra和Rb与其结合的碳一起包括5-8元环，含有至少1或2个选自氧、硫或 氮的杂原子；且其中烷氧基或烷基氨基的烷基基团和烷基部分可以是直链，或若由至少3 个碳构成，则可以是支链或环形； 各Re和Rd独立选自氢、可选取代的CV8烷基、可选取代的氨基、齒素、羟基、可选取代 的羟基；或来自叠氮基或Rll-乙炔基，其中Rll选自氢、可选取代的Cp8烷基，其中所述取 代基选自氢、氨基、羟基、R50、R5NH和（R5) 2N; 以及X是N或C (CN)，前提是取代基R5不可以包括另一取代基R5 ; 下式的4-(取代苯基氨基）喹唑啉衍生物 其中X是N ; Ra是Cp8烧氧基； Rb是二-(Cp8烧基）-氨基-C1+烧氧基、批咯烧-1-基-Cp8烧氧基、哌陡-Cp 8烧氧 基、吗啉代-Cg烷氧基、哌嗪-1-基-Cp8烷氧基、4-(V8烷基哌嗪-1-基-CV 8烷氧基、咪 唑-1-基-Cp8烧氧基、二-(Cp8烧氧基-Cp 8烧基）-氨基-Cp8烧氧基、硫吗啉代-Cp8烧氧 基、1_氧硫吗啉代 -Cp8烧氧基或1，1-氧硫代吗啉-Cp8烧氧基，且其中任意上述包括未连 接N或O原子的CH2 (亚甲基）基团的Rb取代基可选在所述CH2基团上携带羟基取代基； 且各Re和Rd彼此独立地是卤素、三氟甲基或Cp8烷基； 下式的4-(取代苯基氨基）喹唑啉衍生物 其中X是N;Ra和Rb之一是基团CH3SO2CH2CH2NHCH 2-Ar-,其中Ar选自苯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基 和噻唑基，各自可选地被1或2个选自下组的取代基取代：1或2个卤素、Cp8烷基和CV8烷 氧基；Ra和Rb中的另一个选自氧、齒素、轻基、CV 8烧基、Cp8烧氧基、Cp8烧基氣基和_ ((V8 烧基）氣基； Re和Rd之一代表苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、三卤代甲苄基、苯甲酰基、吡啶 甲基、批陡甲氧基、苯氧基、节氧基、齒代-、二齒代-或二齒代苯氧基、二齒代甲基苯氧基、 苯磺酰或氢； Re和Rd中的另一个是氧或轻基、齒素、(V8烧基、C2_8稀基、C 2_8块基、Cp8烧氧基、氣基、 (V8烷基氨基、二（(V8烷基）氨基、q_8硫烷基、CV8烷基亚磺酰基、q_ 8烷基磺酰基、q_8烷 基羰基、羧基、氨甲酰、CV8烷氧基羰基、Cp 8烷醇基氨基、N-(Cu烷基）氨甲酰、N，N-二（(V8 烷基）氨甲酰、氰基、硝基或三氟甲基； 下式的4-(取代苯基氨基）喹哔啉衍生物 其中X是N， Ra 是-D-E-F 且 Rb 是-SR4*、卤素、-OR4*、-NHR3* 或氢，或 Rb 是-D-E-F 且 Ra 是-SR4*、卤素、-OR4*、-NHR3* 或氢， 其中，分别地， D 是-N (R2*) -、-0-、-CH (R2*) -、-N (R2*) -NH-、-N (R2*) -0-、-CH (R2*) -NH-、-CH (R2*) -0-、-CH (R2*) -CH2-、-NH-CH (R2*) -、-O-CH (R2*) -、-S-CH (R2*)-或缺失； E 是 _C( = 0)-、-S( = 0)2-、-P( = 0) (0R2*)-或-S( = 0)-， F 是-CO?1*) = CHR5*、-C E c-R5* 或-CO?1*) = C = CHR5* ; 前提是当 E 为 S ( = 0) 2-或-S ( = 0)-时，D 不是-NH-CH(R2,-或-O-CH(R2O -; Rw是氢、卤素或Q_8烧基， R2' R3* 和 R4* 独立地是氢、Cp8 烷基、-(CH2)n*-N-哌啶基、-(CH2)n*-N-哌嗪基、-(CH 2) n*_N「哌嗪基（N4-Ch 烷基）、- (CH2)n*-N-吡咯烷基、- (CH2)n*-N-吡啶基、- (CH2)n*-N-咪唑 基、-(CH2) n#-N-吗啉基、-(CH2) n#-N-硫代吗啉、-(CH2) n#-N-六氢氮杂草基或取代的Cg烷基， 其中所述取代基选自-〇H、-NH2、或-N(B*) (A*)，其中A*和独立地是氢、CV8烷基、-(CH2) nH<-〇H，- (CH2)nit-N-哌陡基、- (CH2)nit-N-哌嗪基、- (CH2)nit-N1-哌嗪基（N4-Cu 烧基）、- (CH2) η*-Ν-吡咯烷基、-(CH2)n*-N-吡啶基和-(CH2) n*-N-咪唑基； Rc和Rd独立地是氧、齒素、Cp8烧基、C3_8环烧基、Cp 8烧氧基、C3_8环烧氧基、硝基、Cp8 全氟烷基、羟基、CV8酰氧基、氨基、-NH (Cp8烷基）、-N ((V8烷基）2, -NH (C3_8环烷基）、-NH (C3_8 环烧基）2，轻甲基、Cp8醜基、氛基、置氣基、Cp8硫代烧基、Cp8亚横醜基烧基、Cp 8横醜基烧 基、C3_8硫环烧基、C3_ 8亚横醜基环烧基、C3_8横醜基环烧基、疏基、Cp8烧氧撰基、C 3_8环烧氧 撰基、C2_8稀基、C4_ 8环稀基或C2_8块基； Rw是氢、卤素、C1-S全氟烷基、1，1-二氟-C1-S烷基、CV 6烷基、-(CH2) n*-N-哌啶基、-(CH2) n*-N-哌嗪基、-(CH2)n*-N「哌嗪基（N4-CV 8 烷基）、- (CH2)n*-N-吡咯烷基、-(CH2)n*-N-吡啶 基、-(CH 2) n*-N-咪唑基、-(CH2) n*-N-吗啉基、-(CH2) n*-N-硫代吗啉、-CH = CH2、-CH = CH-CV8 烧基、-(CH2)nit-N-六氢氮杂草基、-(CH2)nH<-NH 2、-(CH2) Jvh-NH-(C^8)烧基、-(CH2)烧 基） 2、-1-氧代-Cg烷基、羧基、Cp8烷氧羰基、N-CV8烷基-氨甲酰、苯基或取代的苯基，其 中苯基可具有1-3个独立选自Rc和Rd的取代基或选自吡啶基、噻吩基和咪唑基的单环杂 芳基，且R 5*中的各Cp8烷基能用-OH、-NH2或ΝΑ*Β*取代，其中Α*和Β*如上所定义； Rw是氢或Cp8烷基； 和η*是1-8,特别是1-4 ; 下式的4-(取代苯基氨基）喹唑啉衍生物 其中X是C-CN;Ra是Cp8烧氧基； Rb是氨基-或N- [Ν' -单-或Ν'，Ν' -二（Cp8烧基）]氨基} _C4_8烯酰基）-氨基； Rc 是卤素或 R2**-(CH2)n**-R3**- 其中R2**是吡啶基、苯硫基、嘧啶基、噻唑基或苯基，各自可选地被选自C1_8烷基、C 1_8 烧氧基和齒素的多至3个取代基取代，R3**是-〇-或-S-且η**是0-8,优选O或1 ; 和Rd是齒素； 或其药学上可接受盐或前药； 和抑制EGFR的抗体； 且MET酪氨酸激酶抑制剂具有式（i)， 其中Y是C或N; X是CH或N ; B是CH或N ; A是环； 从而当X是CH且B是N时，环A是环Ai或环Aii ;当X是N且B是N时，环A是Aiii ;和当X是N且B是N时，或X是N且B是CH时，环A是Ai ;R1是选自i、ii和iii的基团：其中R5是杂芳基； R6是氢、氣、0H、甲基或卤素； R7是氢、氘、卤素或（C1-C3)烷基，其中所述（C1-C 3)烷基可选地被独立选自OH和卤素的 一个或多个取代基取代； 或R6和R7与其结合的碳一起形成环丙基，其中所述环丙基可选地被甲基取代； η是0、1或2 ; R2是氢、NH2、或（C「C4)烷基，其中所述（C「C4)烷基可选地被独立选自OH、NH 2和卤素 的一个或多个取代基取代； R3是氢、_C0NH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CONH苯基，其中所述CONH苯基的苯基可选地用 一个或多个卤素、-(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、-CO 2(C1-C4)烷基、苯基、杂芳基、-CO杂芳 基、-CSNH 2、-CSNH(C1-C4)烷基、-CSNH苄基、-SO2 (C1-C4)烷基或-COCH2杂环基取代，所述杂 环基可选地被（C 1-C3)烷基取代； R4是氢或（C1-C3)烷基； 或R3和R4与其结合的氮一起形成5或6元饱和或部分不饱和的单环基团，其包括1个 结合R3和R4的环N原子以及可选的1个独立选自N、0和S的额外环杂原子，其中所述单环 基团用1或2个=0取代基取代； 或其药学上可接受盐或前药衍生物。 或是具有式III的MET酪氨酸激酶抑制剂：或其药学上可接受盐或其前药，其中： A是N或CR3 ; Cy1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自可选地用1、2、3、4或5 - W-X-Y-Z取代； Cy2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自可选地用1、2、3、4或5 - W' -X' -Υ' -Z'取 代； L1 是（CR4R5) m，（CR4R5) p-(环亚烃基）-(CR4R5) ,，（CR4R5) p-(亚芳基）-(CR4R5) ,，（CR4R5) p_(杂环亚烃基）_(CR4R%，（CR4R5) p-(杂亚芳基）-(CR4R%，（CR4R5)pO(CR 4R5)q, (CR4R5) PS (CR4R5) q, (CR4R5) PC (0) (CR4R5) q, (CR4R5) PC (0) NR6 (CR4R5) q, (CR4R5) PC (0) 0 (CR4R5) q, (CR4R5) P0C (0) (CR4R5) q, (CR4R5) P0C (0) NR6 (CR4R5) q, (CR4R5) PNR6 (CR4R5) q, (CR4R5) PNR6C (0) NR6 (CR4R5) q, (CR4R5)pS(O) (CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)NR6(CR4R 5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R 5)q, ^ (CR4R5) PS (0) 2NR6 (CR4R5),，其中所述环亚烃基、亚芳基、杂环亚烃基、或杂亚芳基可选地被独立选 自以下的1、2或3个取代基取代：Cy 3,齒素，Cp6烧基，C2_6稀基，C2_ 6块基，Cp6齒代烧 基，卤代硫烷基（halosulfanyl)，CN, NO2, N3, ORa, SRa, C (0) Rb, C (0) NRcRd, C (0) ORa, OC (0) Rb, OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb, NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) ORa, C ( = NRg) NRcRd, NRcC ( = NRg) NRcRd, P (Rf) 2, P (ORe) 2, P (0) ReRf, P (0) OReORf, S (0) Rb, S (0) NRcRd, S (0) 2Rb, NRcS (0) 2Rb S (0) 2NRcRd ； L2 是（CR7R8) r, (CR7R8) s-(环亚经基）-(CR7R8) t, (CR7R8) s-(亚芳基）-(CR7R8) t, (CR7R8) s_(杂环亚烃基）_(CR7R8)t, (CR7R8)s-(杂亚芳基）-(CR7R 8)t, (CR7R8)sO(CR7R8) t, (CR7R8) sS (CR7R8) t, (CR7R8) SC (0) (CR7R8) t, (CR7R8) SC (0) NR9 (CR7R8) t, (CR7R8) SC (0) 0 (CR7R8) t, (CR7R8) S0C (0) (CR7R8) t, (CR7R8) S0C (0) NR9 (CR7R8) t, (CR7R8) SNR9 (CR7R8) t, (CR7R8) SNR9C (0) NR9 (CR7R8) t, (CR7R8)sS(O) (CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R 9)t, (CR7R8)sS (O)2 (CR7R8)t，或（CR7R8) sS(0)2NR9 (CR7R8)t，其中所述环亚烃基、亚芳基、杂环亚烃基、或杂亚芳基可选地被独立 选自以下的1、2或3个取代基取代：Cy 4，齒素，Cp6烧基，C2_6稀基，C2_ 6块基，Cp6齒代 烷基，卤代硫烷基，CN, NO2, N3, ORal, SRal, C (0) Rbl, C (0) NRcaRdl, C (0) ORal, OC (0) Rbl, OC (0) NRclRdl, NRclRdl, NRclC (0) Rbl, NRclC (0) NRclRdl, NRclC (0) ORal, C ( = NRg) NRclRdl, NRclC ( = NRg) NRclRdl, P (Rn) 2, P (0Rel) 2, P (0) RelRfl, P (0) ORelORf1, S (0) Rbl, S (0) NRclRdl, S (0) 2Rbl, NRclS (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRelRdl ; R1 是 H 或- W-X-Y-Z ； R2 是 H，卤素，Cp6 烷基，C2_6 烯基，C2_6 炔基，Cp6 卤代烷基，CN，NO2, 0RA，SRA，C (0) Rb，C (0) NRcRd, C (0) ORa, OC (0) Rb, OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb, NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) ORa, S (0) Rb, S (0) NRcRd, S (0) 2RB，NRcS (0) 2RB 或 S (0) 2NRCRD ; R3是H，环烷基，芳基，杂环烷基，杂芳基，卤素，CV6烷基，C2_ 6烯基，C2_6 炔基，CV6 卤代烷基，，CN, NO2, 0RA, SRa, C (0) Rb, C (0) NRcRd, C (0) 0RA, OC (0) Rb, OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb, NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) ORa, S (0) Rb, S (0) NRcRd, S (0) 2RB, NRcS (0) 2RB 和S (0)2NReRD ;其中所述环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或Cp6烷基可选地被独立选自 以下的1、2或3个取代基取代：Cy5，齒素 ，Cp6烧基，C2_6稀基，C2_6块基，Cp 6齒代烧 基，卤代硫烷基，CN, NO2, N3, ORal, SRal, C (O) Rbl, C (O) NRcaRdl, C (O) ORal, OC (O) Rbl, OC (O) NRclRdl, NRclRdl, NRclC (0) Rbl, NRclC (0) NRclRdl, NRclC (0) ORal, C ( = NRg) NRclRdl, NRclC ( = NRg) NRclRdl, P (Rn) 2, P (0Rel) 2, P (0) RelRfl, P (0) ORelORf1, S (0) Rbl, S (0) NRclRdl, S (0) 2Rbl, NRclS (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRelRdl ; 或R2和-L2-Cy2连接在一起形成具有下式的基团：其中环B是稠合芳环或稠合杂芳环，各自可选地用1、2或3-W' -X' -Υ' -Z'取代； R4和R5独立选自H、卤素、OHXp6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、烷氧烷基、氰基 烷基、杂环烷基、环烷基、Cp6卤代烷基、CN和NO2 ; 或R4和R5与其结合的C原子一起形成3、4、5、6或7-元环烷基或杂环烷基环，各自可 选地被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、OH、C^6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、CV6 烧氧基、烧氧烧基、氛基烧基、杂环烧基、环烧基、Cp6齒代烧基、CN和NO2 ; R6是H、Cp6烷基、C2_6烯基、或C 2_6炔基； R7和R8独立选自H、卤素、OH、Cp6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、Cp6卤代烷基、 CN 和 NO2 ; 或R7和R8与其结合的C原子一起形成3、4、5、6或7-元环烷基或杂环烷基环，各自可 选地被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、OH、CV6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、CV6 烷氧基、Cp6卤代烷基、CN和NO2 ; R9是H、Cp6烷基、C2_6烯基、或C 2_6炔基； W、 W'和W独立缺失或独立选自CV6亚烃基、C2_6亚烯基、C 2_6亚炔基、0、S、NRh、C0、C0...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·提耶德，C·沙特奈里沃戴，M·伊托，B·彭，龚瑛，M·阿基莫夫，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH