一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法。该制备方法包括下述步骤：在水和有机溶剂中，将N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺与硫代磷酸钠进行反应，即可；所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。本发明专利技术的制备方法条件温和、使用最为常见的有机溶剂，残留溶剂易于除去和检测，反应快速、且安全可靠、操作简便、成本较低、反应所得粗品纯度较高（>98%），适合于工业化生产的需要。

【技术实现步骤摘要】
一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法。
技术介绍
氨磷汀（Amiforstine），化学名为三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，其结构式如式（I）所示：最初，氨磷汀是由美国开发研制的一种核辐射保护剂。美国FDA（食品药物管理局）于1996年批准其上市，临床作为放化疗的辅助药物，保护人体正常组织细胞免受放化疗的伤害。氨磷汀在人体内经磷酸酶水解，脱去磷酸基团，变为含有巯基的活性代谢产物，此活性代谢产物可选择性的进入人体正常组织细胞，清除氧自由基，从而修复损伤的细胞。它具有高效低毒的特点，在保护人体正常细胞的同时，对肿瘤细胞无保护作用。目前氨磷汀广泛用于各种癌症的辅助治疗，可明显减轻放化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏系统等人体组织器官的毒性，同时不降低放化疗药物的药效。文献报道，氨磷汀的制备是以N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐与硫代磷酸钠或其结晶水合物反应制得。由于原料和产物均为大极性化合物，反应多在水溶液中进行，一般需要加入有机溶剂来促进反应的进行。根据加入有机溶剂的情况，大致可分为以下几类：1、水-DMF法：此法为最早报道的合成氨磷汀方法。相关文献和专利有J.Med.Chem,1996,12:236-243、《医药工业》,1982,114(2):10-11等。此方法中，加入DMF时反应放热剧烈，在后续的处理中加入甲醇冲出粗品固体，整体收率只有30%左右。DMF作为大极性、高沸点的溶剂，虽在水或甲醇等溶剂中溶解，但很难去除干净，在氨磷汀产品中存在残留问题。DMF对人体有害且刺激性较大，在美国曾有以此工艺生产的氨磷汀用药后导致对病人有较大刺激反应的报道。在工业生产中，混合溶剂（DMF/甲醇）的出现，给溶剂回收套用及废液处理都带来了较大困难。2、水-DMSO法：我国科研工作者，开发了DMSO代替DMF的方法。相关文献和专利有《药学学报》,1981,16(4),302-305、CN100365001C、CN101412732B。DMSO代替DMF同样存在反应放热剧烈问题，后处理中冲入甲醇，虽然收率和产品质量略有提高，但DMSO同样是大极性、高沸点溶剂，难以控制其残留，易对人体造成刺激和毒性等相同的问题。而在工业生产中，混合溶剂（DMSO/甲醇）的出现，给溶剂回收套用及废液处理都带来了较大困难。3、纯水直接反应法：此种方法最早有德国专利DD289449报道，国内《安徽化工》,2000,2:17-18也有报道过。此方法虽然革除了DMF、DMSO等溶剂的使用，但由于缺少有机溶剂对反应的促进作用，使得反应效果较差，所得粗品纯度较低，后续需经过多次精制操作，产品才能达到药用标准。4、水-PEG法：专利CN102260288A报道了使用PEG400-800（聚乙二醇）代替DMF、DMSO，取得了相对较好的效果。但聚乙二醇在成本，反应的原子经济性，后续溶剂残留及残留溶剂的检测上都存在一定问题和不便利性，并不符合绿色化学的要求。且在反应后处理中加入浓氨水/甲醇的混合液冲出粗品固体，浓氨水的使用，不仅增加了产品中残留物的种类，更给工业化大生产的操作、环保、废液处理带来不便，最终导致生产成本的较大增加。由于最终产物氨磷汀在稍高的温度（40℃以上）就易分解，同时由于氨磷汀产品是含有3个结晶水的物质，稍高温度或较大真空状态都易失去结晶水，得到非药用的2水合物、1水合物或无水合物。因此如何在低温下方便除去产品中的残留溶剂是本领域一直需要解决的技术问题。由于在工业生产中，混合溶剂的出现，给溶剂回收套用、废液处理和环境保护等都带来了较大压力，相应的增加了成本。因此，如何能使用单一常用溶剂是在产业化过程中一直需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题在于为了克服现有的氨磷汀制备方法中用到DMF、DMSO这种难以去除的有刺激性、毒性的溶剂，或是用到PEG这类分子量较大，在成本、反应的原子经济性以及后续溶剂残留及残留溶剂的检测上都存在一定问题和不便利性，或是反应效果差以及粗品纯度低的缺陷，提供了一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法。本专利技术的制备方法条件温和、使用最为常见的有机溶剂，残留溶剂易于除去和检测，反应快速、且安全可靠、操作简便、成本较低、反应几乎定量完成、反应所得粗品纯度较高（>98%），粗品经简单重结晶即可获得符合药用标准的产品，适合于工业化生产的需要。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的：本专利技术提供了一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法，其包括下述步骤：在水和有机溶剂中，将N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺与硫代磷酸钠进行反应，即可；所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；其中，所述的N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺较佳地以N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐的形式参与反应。其中，所述的硫代磷酸钠较佳地以硫代磷酸钠结晶水合物的形式参与反应，更佳地为十二水硫代磷酸钠。其中，所述的有机溶剂较佳地为乙醇。其中，所述的有机溶剂与所述的水的体积比较佳地为（0.01:1）～（10:1），更佳地为（0.1:1）～（2.5:1）。其中，所述的水与所述的硫代磷酸钠的体积质量比较佳地为1～5ml/g，更佳地为1.5～2.5ml/g。其中，所述的N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺与所述的硫代磷酸钠的摩尔比较佳地为（0.9:1）～（1.2:1），更佳地为（1.01:1）～（1.05:1）。其中，所述的反应的温度较佳地为10～30℃，更佳地为20～25℃。所述的反应的进程可通过本领域常规手段（如TLC或HPLC）进行监测，一般以硫代磷酸钠消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为5～6小时。其中，所述的反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化产物三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：加入有机溶剂，抽滤，干燥，即可；所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂的种类较佳地为该反应的有机溶剂的种类。所述的干燥较佳地为在<30℃条件下真空干燥。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的氨磷汀制备方法，可无需使用DMF、DMSO这类高沸点有机溶剂，减少产品中溶剂残留从而减少由于产品质量带来的一系列不良反应，且反应条件温和，操作安全简便；可无需使用PEG等聚合物有机溶剂，降低成本，提高合成中原子经济性；也可克服只用纯水作为反应溶剂收率低，产品纯度不高的缺点。总体上反应的收率高，纯度高，产品质量好，符合绿色化学和环境友好的现代化学合成标准，易于工业化生产，更加易于控制药品的质量。所得氨磷汀粗品经后续常规结晶纯化操作，即可得到符合药品质量标准的氨磷汀原料药。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1N-(2-溴乙基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三水合3‑氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在水和有机溶剂中，将N‑(2‑溴乙基)‑1,3‑丙二胺与硫代磷酸钠进行反应，即可；所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；

【技术特征摘要】
1.一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在水和有机溶剂中，将N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺与硫代磷酸钠进行反应，即可；所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；所述的有机溶剂与所述的水的体积比为(0.1:1)～(10:1)；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺以N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐的形式参与反应，所述的硫代磷酸钠以硫代磷酸钠结晶水合物的形式参与反应。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂与所述的水的体积比为(0.1:1)～(2.5:1)。4.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，裘鹏程，潘林玉，倪国伟，陈学峰，蒋敏，王健，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，国药集团国瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31