一种增强光热转化效应的核壳金纳米粒制造技术

本发明专利技术提供一种具有增强光热转化效应的核壳金纳米粒，以金为壳，药物为核，将酸根类药物装载于中空金纳米粒的中空结构中，组合成新型的核壳结构金纳米粒，其在波长700~900nm近红外光区有特征峰吸收，粒径为30~200nm。在光热作用下，金纳米粒结构变得疏松而触发药物的释放，进而发挥化学治疗作用。在近红外光照射下（波长700~900nm），呈现增强的光热转化能力，进而在肿瘤部位产生热疗作用，同时能够产生热疗和化疗的双重功效，两种治疗方式协同起效，有助于更加全面和彻底地杀灭肿瘤细胞，能显著提高对肿瘤的治疗效果，在制备肿瘤治疗药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种增强光热转化效应的核壳金纳米粒
本专利技术属于制药领域，涉及一种具有增强光热转化效应的核壳金纳米粒，是装载药物的新型金纳米给药系统，涉及该金纳米粒的制备方法以及结合近红外光照射，在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
肿瘤热疗已成为继手术、化疗、放疗、免疫疗法之后的第五大疗法，是治疗肿瘤的一种新的有效方式。其基本原理是利用物理能量加热人体全身或局部，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到既能抑制肿瘤细胞生长又不使正常组织受到损伤的目的。光热治疗的核心是构建具有强光热转化效率的光吸收材料。荧光染料分子如靛青绿（ICG）首先应用于光热治疗研究，但是因其低的光热转化能力以及小分子易于分布于全身而缺乏特异性等缺点未能广泛应用。一些无机贵金属纳米粒子（例如金、银）得到了广泛的关注，但是银材料因其不良的生物相容性也未能广泛应用。新型的无机金纳米材料因其良好的生物相容性以及表面较强的等离子共振吸收效应而产生光热效应，是较为理想的热疗材料，成为国内外研究的一大热点。现在研究较为广泛的金纳米材料主要包括金纳米粒（goldnanoparticles），金纳米棒（goldnanorods），金纳米笼（goldnanocages），中空金纳米粒（hollowgoldnanospheres）等。对于目前研究的光热转化材料，临床转化进展最快的是，美国RICE大学Dr.West开发的一种金／硅壳核结构的金纳米粒子（NanospectraBiosciences,Inc.），该粒子对近红外区光的吸收转化效率很强，与常用的近红外染料靛青绿相比，是它的一百万倍，该粒子具有显著的肿瘤光热治疗效果，2008年在美国已进入1期临床试验阶段，2012年进入2期临床实验，主要针对头颈及肺部的肿瘤治疗。值得注意的是，不同结构的金纳米材料中，中空金纳米粒由于具有较小的尺寸(30～50nm)和球状结构，以及很强的、并且半峰宽较窄的可调节的表面等离子共振效应，因此在光热治疗中表现出最佳的综合性质。此外，与短波长光相比，近红外光具有更长的穿透力，能穿透肿瘤组织但不损伤正常组织，被广泛应用于肿瘤的光热治疗领域。然而，单一的热疗也远不能达到理想的肿瘤治疗效果。德国医学专家2009年9月22日公布的一项研究结果表明，在肿瘤治疗中，使用热疗和化疗相结合的方法比单一接受化疗或热疗效果更好，无瘤期更长。因此，联合治疗也成为肿瘤治疗的新趋势，研究人员试图用一种介质达到多重功效的治疗方式。例如Sun-MiLeeetal.在制备的包裹盐酸阿霉素聚乳酸-羟基乙酸纳米球表面，利用沉淀法沉淀金层，形成半球形的金纳米粒，在近红外光照射下，同时具备化疗和热疗的双重功效，较单一治疗手段呈现更强的抗肿瘤功效。又如JianYouetal.采用胶束同时包裹中空金纳米粒和紫杉醇的方法，制备出了兼具热疗和化疗作用的新型胶束，在近红外光照下，中空金纳米粒呈现光热转化效能，在热的作用下同时触发胶束内紫杉醇的快速释放。再如JianYouetal.通过中空金纳米粒和盐酸阿霉素两者间的静电吸附作用，合成了具备热疗和化疗双重功效的纳米粒。然而，使用上述方式制备的纳米载体，粒径较大，分布较广，不易控制，且稳定性低。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供增强光热转化效应的核壳金纳米粒，将酸根类药物装载于中空金纳米粒的中空结构中，组合成新型的核壳结构金纳米粒，即以金为壳，药物为核。在外界近红外光照射下，金纳米粒产生热疗作用；同时，在光热作用下，金纳米粒结构变得疏松而触发药物的释放，进而发挥化学治疗作用。值得注意的是，较单纯的中空金纳米粒，该种纳米粒具有更强的光热转化能力，并且与胶束或脂质体包裹药物，或者纳米粒吸附药物相比，尺寸更小，更可控，更均匀，更稳定。本专利技术所述核壳金纳米粒组分包括分散稳定剂、金壳和药物核，特征包括：（1）球型粒子，以金组成壳，药物组成核，并有部分药物分子镶嵌于金壳中；（2）金和药物的摩尔比在0.001~100，优选0.1~10；（3）在近红外光区（波长700~900nm）有特征峰吸收，最大的吸收峰范围750~1300nm，优选790~810nm；（4）粒径为30~200nm，优选40~80nm；（5）粒子表面吸附稳定剂。稳定剂选用柠檬酸钠，聚乙烯吡咯烷酮（PVP-12，PVP-15，PVP-25，PVP-30），十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）中的任意一种。本专利技术的另一个目的是提供所述核壳金纳米粒的制备方法：（1）制备原理为：a.以钴纳米粒为核，金离子将钴纳米粒表面的钴单质氧化成钴离子，而其自身被氧化成金单质在钴纳米粒表面形成金壳。b.酸根类药物穿过金壳，与壳内钴单质发生反应而失去酸根离子，因其溶解性降低而沉积于壳内，即金纳米粒的形成与药物装载同步完成，即在金纳米粒形成过程中金纳米粒中成分与酸根类药物反应，而使药物溶解性降低，药物沉淀于金纳米粒壳内，形成以金为壳，药物为核的新型核壳金纳米粒。所涉及的酸根类不局限于盐酸阿霉素，还包括盐酸埃克替尼、盐酸阿糖胞苷、盐酸环胞苷、硫酸长春新碱、酒石酸长春瑞滨、磷酸氟达拉滨等。（2）制备条件为：a.金和药物的摩尔比在0.001~100，优选0.1~10；b.稳定剂选用柠檬酸钠，聚乙烯吡咯烷酮（PVP-12，PVP-15，PVP-25，PVP-30），十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）中的任意一种，优选PVP-12；c.反应的环境温度在10~70℃进行，优选20~50℃；d.新型核壳结构金纳米粒的反应需在惰性气体保护下进行，惰性气体包括氮气、氖气、氩气、氙气、氪气中的任意一种；e.反应时间为2~72h；f.所得的新型金纳米粒在近红外光区（波长700~900nm）有特征峰吸收，最大的吸收峰范围750~1300nm，优选790~810nm；g.所涉及的药物包括盐酸阿霉素、盐酸埃克替尼、盐酸阿糖胞苷、盐酸环胞苷、硫酸长春新碱、酒石酸长春瑞滨或磷酸氟达拉滨。（3）制备步骤：在10~70℃反应温度下，在含有超纯水的三口烧瓶中加入稳定剂，稳定剂选用柠檬酸钠，聚乙烯吡咯烷酮（PVP-12，PVP-15，PVP-25，PVP-30），十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）中的任意一种，在惰性气体保护下加入CoCl2•6H2O和NaBH4，反应30min，在已除氧的超纯水中，加入HAuCl4·4H2O，与上述反应液混合，在惰性气体保护下继续反应1h左右，加入药物，避光密闭反应2~72h，再经过低温高速离心水洗后即得装载药物的新型核壳金纳米粒。本专利技术的再一个目的是提供所述核壳金纳米粒在制备肿瘤治疗药物中的应用，通过以下方式实现：（1）该新型核壳金纳米粒，在近红外光照射下（波长700~900nm），呈现增强的光热转化能力，进而在肿瘤部位产生热疗作用。（2）该新型核壳金纳米粒，在近红外光诱导产生的热触发壳内药物的释放，实现对肿瘤的化疗作用。（3）该新型核壳金纳米粒，在近红外光照射下，能够产生热疗和化疗的双重功效，有助于更加全面和彻底地杀灭肿瘤细胞。本专利技术创造性地在中空金纳米粒的中空结构中装载酸根类药物，组合成具有增强光热效应的新型核壳金纳米粒，即以金为壳，以药物为核，并且该金纳米粒的粒径在30~200nm，可静脉注射。该专利技术制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种核壳金纳米粒，以金为壳，药物为核，其特征在于，金和药物的摩尔比为0.001~100，该核壳金纳米粒在波长700~900 nm的近红外光区有特征峰吸收，最大的吸收峰范围750~1300 nm，粒径为30~200nm，粒子表面吸附稳定剂。

【技术特征摘要】
1.一种核壳金纳米粒，以金为壳，药物为核，其特征在于，金和药物的摩尔比为0.001~100，该核壳金纳米粒在波长700~900nm的近红外光区有特征峰吸收，最大的吸收峰范围750~1300nm，粒径为30~200nm，粒子表面吸附稳定剂；所述的核壳金纳米粒通过以下步骤实现：在10~70℃反应温度下，在含有超纯水的三口烧瓶中加入稳定剂，在惰性气体保护下加入CoCl2•6H2O和NaBH4，反应30min，在已除氧的超纯水中，加入HAuCl4·4H2O，与上述反应液混合，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：游剑，周佳林，胡富强，杜永忠，袁弘，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33