含有1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术固体药物组合物适用作1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐的固体药物组合物，其是出色地溶出的和可模压加工成型的，并且在长期保存中是稳定的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐的固体药物组合物
本专利技术涉及固体药物组合物，其特征在于所述组合物包含1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐，并且包含选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上。
技术介绍
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇(下文称为“化合物A”)或其盐是具有神经保护，神经再生-促进和神经突增生效果的化合物，和适用作用于中枢和外周神经学疾病的治疗剂(专利文件1)。化合物A或其盐是口服施用。因此，需要包括化合物A或其盐的口服制剂。最优选的剂型通常是片剂(非专利文件1)。但是，化合物A或其盐具有如下性质，例如低压缩模压加工成型性，产生压片问题的倾向性(发粘)，和在高湿度情况下的不足的保存稳定性。在制造片剂中，用于压片的混合的粉末需要具有压缩模压加工性。用于压片的混合的粉末的低压缩模压加工性减少片剂的硬度。在这种情况下，令人担忧的是，在包装时或运输中片剂破损，或在膜包衣片剂时，在包衣机中片剂的磨耗和碎裂。已经报告的了如下方法，其涉及混合高度可模压加工的赋形剂、例如晶体纤维素，以制备用于压片的混合的粉末，所述粉末具有高压缩模压加工性，从而制备具有必需硬度(非专利文件2)的片剂(非专利文件3)。所述包含化合物A或其盐、乳糖、晶体纤维素和赋形剂的片剂等是已知的(专利文件2)，但是，需要改善溶出性质和在加热和增加水分的保存条件下的稳定性。现有技术文件专利文件专利文件1:国际公开文本第WO2003/035647号的小册子专利文件2:国际公开文本第WO2004/091605号的小册子非专利文件非专利文件1:福室憲治，"コンプライアンスを上げる工夫2"，CLINICIAN、'91、No.405、p.1020、1991年非专利文件2:ファームテクジャパン(PharmTechJapan)，19(12)，p.61(2069)-p.67(2075)非专利文件3:一番ヶ瀬尚他2名編、「医薬品の開発」、第12巻、初版、株式会社廣川書店、第12巻、1990年10月15日、p.178-185专利技术概述专利技术要解决的技术问题需要包含化合物A或其盐的固体药物组合物，所述组合物溶出性质和模压加工性出色，并且还在长期保存期间中稳定。解决问题的技术方案在这类情况下，作为大量研究的结果，本专利技术人已经发现，包含化合物A或其盐的固体药物组合物，所述组合物溶出性质和模压加工性出色，并且在长期保存期间中更加稳定，由此实现本专利技术。本专利技术的效果根据本专利技术的包含化合物A或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上的固体药物组合物溶出性质和模压加工性出色，并且在长期保存期间中更加稳定。本专利技术的固体药物组合物适用作化合物A或其盐的固体药物组合物。说明书的实施方案下文详述描述了本专利技术。如本文使用的％意指质量百分比，除非另有说明。本专利技术的固体药物组合物包含化合物A或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上。用于本专利技术的化合物A或其盐可以是通过，例如，在国际公开文本第WO03/035647号小册子中描述的方法制备的。所述在本专利技术的固体药物组合物中包含的化合物A或其盐的含量比率是0.1至96％、优选地是30至90％、更优选地是40至90％或依然更优选地是45至87％。化合物A的盐的实例可以包括通常已知的碱性的基团(例如氨基基团等)的盐。碱性基团的盐包括，例如，与无机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硝酸和硫酸；与有机的羧酸形成的盐，所述有机的羧酸例如甲酸，乙酸，柠檬酸，草酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，天冬氨酸，三氯乙酸和三氟乙酸；和与磺酸形成的盐，所述磺酸例如甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，均三甲基苯磺酸和萘磺酸。这上述盐中，优选的盐包括药理学可接受的盐，和马来酸盐是更优选的。本专利技术的化合物A或其盐包括其溶剂化物、水合物和晶体，其具有多种形式。本专利技术的固体药物组合物包含选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上，和优选地包含甘露糖醇。用于本专利技术的甘露糖醇不被具体地限制；但是，其实例包括ParteckM200(Merck&Co.，inc.)。包含在固体药物组合物中的选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上的总含量比率是1至98％、优选地是6至60％或更优选地是6至51％。优选地是，本专利技术的固体药物组合物还包含崩解剂。用于本专利技术的崩解剂实例包括纤维素衍生物，例如羧甲纤维素，羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠和低取代的羟丙基纤维素；淀粉衍生物例如羧甲基淀粉钠和部分预胶化淀粉；和聚吡咯烷酮衍生物例如交聚维酮；优选的是纤维素衍生物、更优选地是羧甲纤维素，羧甲纤维素钙和交联羧甲纤维素钠或依然更优选地是交联羧甲纤维素钠。交联羧甲纤维素钠不受具体限制；但是，其实例包括Primellose(DMV-FonterraExcipientsGmbH&Co.，KG)，Ac-Di-Sol(FMC)和Kiccolate(NichirinChemicalIndustries,Ltd.)。包含在固体药物组合物中的崩解剂的所述含量比率是0至10％或优选地是0至5％。优选地是，本专利技术的固体药物组合物还包含润滑剂。用于本专利技术的润滑剂实例包括硬脂基富马酸钠，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉和蔗糖脂肪酸酯；优选的是硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠，更优选地是硬脂酸镁。包含在固体药物组合物中的润滑剂的所述含量比率是0.5至3％或优选地是1至2％。本专利技术的固体药物组合物可以进一步含有赋形剂。赋形剂的实例包括糖醇类例如赤藓醇和木糖醇；糖类例如蔗糖、糖粉末(粉糖，powderedsugar)、乳糖和葡萄糖；环糊精类例如α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟基丙基β-环糊精类和磺丁基醚β-环糊精钠；纤维素类例如晶体纤维素和微晶体纤维素；淀粉类例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和部分预胶化淀粉；磷酸盐类例如磷酸氢钙和无水二碱式磷酸钙；和碳酸盐例如沉淀碳酸钙。可以将这些赋形剂中的任一种单独地加入，或可以将这些赋形剂以两种或更多的组合的形式加入。包含在固体药物组合物中的将加入的赋形剂的量不受具体限制，可以被加入的赋形剂量取决于剂型。本专利技术的固体药物组合物的形式优选地是片剂或更优选地是膜包衣的片剂。本专利技术的固体药物组合物中，可以使用在不损害本专利技术优势的范围中，通常用于药学试剂的添加剂。这类添加剂的实例包括黏合剂、矫味剂，着色剂、调味剂、表面活性剂、流化剂、包衣剂和增塑剂。黏合剂的实例包括羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和甲基纤维素。矫味剂的实例包括天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精，蜜叶糖(stevia)，索马汀和乙酰氨基磺酸钾。着色剂的实例包括二氧化钛，三氧化二铁，黄色三氧化二铁(黄色三二酸化鉄)，黑色氧化铁，食品红102，食品黄4和食品黄5。调味剂的实例包括精油例如橙油、柠檬油、薄荷油和松油；香精例如橙香精和薄荷香精；香料例如樱桃香料、香草香料和水果香料；粉末香料例如苹果微粉(ミクロン)，香蕉微粉，桃微粉，草莓微粉和橙微粉；香草醛；和乙基香草醛。表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、硫酰丁二酸二辛钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体药物组合物，含有1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.22 JP 2012-0357101.固体药物组合物，含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐、甘露糖醇和崩解剂，其中，所述1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：稻叶裕之，长田光广，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP