取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式I的五元氮杂环类化合物及其可药用的盐和水合物，式中各个基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术还涉及包含上述化合物或其可药用的盐或水合物的药物组合物，以及这些药物组合物用于(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，(xi)治疗或缓解骨关节炎的用途。本发明专利技术还涉及上述化合物或其可药用的盐或水合物用于制备防止或逆转牙齿着色的口腔用制剂的用途，或者用于制备各种农作物植物蛋白或动物蛋白保鲜剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途本分案申请是基于申请号为200610002391.6，申请日为2006年1月27日，专利技术名称为“新的取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途”的原始中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及取代五元氮杂环盐类化合物，其制备方法，含有它们的药物组合物以及所述化合物在预防或治疗与AGEs有关的疾病或症状中的用途，包括(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，和(xi)治疗或缓解骨关节炎。
技术介绍
已知糖和蛋白之间存在反应。早在1912年，Maillard发现葡萄糖和其它还原糖与氨基酸反应，经过一系列的脱氢重排形成了稳定的褐色色素。进一步的研究发现贮存和加热食物也能够产生这种由糖和多肽形成的色素。这种色素的形成降低了蛋白的生物活性，相关的应用专利可以参考US.08/588249。这种非酶催化的还原糖和自由氨基酸的反应会形成一种稳定的二酮基副产物，即已知的Amadori产物。特别是血红素表面氨基酸的β侧链残基与葡萄糖反应生成血红素A1c。体内其它蛋白也会发生这样的反应，比如晶状体、胶原蛋白和神经蛋白(AdvancedGlycosylation；Chemistry,BilolgyandImplicationsforDiabetesandAging,AdvancesinPharmacology,Vol.23,pp.1-34AcademicPress1992)。上述反应在糖尿病血糖水平增高的情况下会加速发生，正常血糖状态下也会发生上述反应。同时衰老过程与脂褐素的形成密切相关。同样胶原蛋白老化在体外可以用糖和胶原蛋白模拟。葡萄糖诱导的胶原产物被其它蛋白捕获反应，这样引起了蛋白之间的交联反应。这种葡萄糖诱导的交联反应所产生的是晚期糖基化终产物(advancedglycosylationendproducts，AGEs)。已知AGEs与糖尿病的并发症相关，正常的衰老过程也引起AGEs的增加。体内的AGEs不仅由于其异常的病理化学结构，而且还由于其会被一些特定的受体识别，从而引起复杂的糖尿病和衰老相关的病理改变。目前，已经有一些通过阻止AGEs的累积方面的治疗方法。其中一个方法可参见USP4758583,其中先导物氨基胍及其类似物可以阻止AGEs的形成,即通过与早期糖基化产物反应从而阻止了糖基化产物进一步转化成为AGEs，同时也阻止了AGEs与组织进一步交联。这个方法的有效性在糖尿病和老龄化大鼠的动物模型上进行了评价，同时也包括如大血管、肾脏和神经病理方面的其他指标。Vlassara等人对这些数据进行了总结。(Vlassaraetal.,1994BiologyofDiseases,“Pathogeniceffectsofadvancedglycosylation:biochemical,biologicandclinicalimplicationsfordiabetesandaging”LaboratoryInvestigation70:138-151；Brownlee,1995,“Thepathologicalimplicationsofproteinglycation”Clin.Invest.Med.,18:275-281；以及Brownlee,1995,“Advancedproteinglycosylationindiabetesandaging”，Ann.Rev.Med.46:223-34.)另一种控制组织中AGEs，特别是在组织中已经形成并累积的AGEs交联产物(这些交联产物导致临床或者亚临床病理改变)的方法是逆转或者裂解已经形成的AGEs交联产物。Vassan等人证明这种裂解AGEs的方法是有效的(vassanetal.,Nature.1996,Vol.382(18)275-278)。在美国专利USP5656261以及US08/588249和US08/848776中公布的化合物、制剂以及方法都可以在体内和体外裂解已经形成的AGEs交联结构。研究表明这类化合物对于衰老造成的心血管疾病有良好的作用(Wolffenbutteletal.,1998,“BreakersofAdvancedGlycationEndProductsRestoresLargeArteryProperitesinExperimentalDiabetes”，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.95:4630-4634)。在这些研究中，给予9周的糖尿病大鼠AGEs裂解剂1-3周逆转了由于糖尿病造成的大动脉硬化。改善的参数有心输出量、外周阻力、体动脉顺应性、主动脉输入阻力以及颈动脉顺应性(USP6319934)。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找并且开发作用于AGEs的小分子裂解剂，用来裂解已经形成的AGEs从而阻止蛋白交联，并对已经交联的蛋白进行裂解，从而促进蛋白的代谢，治疗或预防由于AGEs在体内的增高而导致的各种病理改变，包括增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，治疗糖尿病或者治疗或缓解糖尿病的后遗症、肾脏损伤、血管损伤、高血压、视网膜病变、晶状体蛋白损伤、白内障、周围神经病或者骨关节炎。同时这种蛋白交联结构裂解剂所作用的糖基化蛋白不局限于人体蛋白，还包括农作物中的植物蛋白或者动物蛋白，因而可以扩展用于农作物中植物蛋白和动物蛋白的保鲜用途。本专利技术人已经发现，下述的通式I的化合物可以用于治疗和/或预防由蛋白糖基化造成的多种疾病。本专利技术人发现，通式I化合物在体外和体内多种模型上有比USP5656261中披露的优选化合物ALT-711更好的AGEs裂解活性和更低的毒性。因此，本专利技术第一方面涉及通式I的化合物，或其可药用盐或水合物，其中：X是O或S,Y是O或S，Q是O或NH,R1和R2可以相同或者不同，且独立地选自氢，C1～C4烷基，C2～C4烯基和羟基C1～C4烷基，或者R1和R2相连形成芳香环Ar2，或者五元或六元脂肪环，R3为氢，C1～C8直链或者支链烷基，C2～C8直链或者支链烯基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氨基，腈基，或者三氟甲基，R4是氢,C1～C8直链或者支链烷基，C2～C8直链或者支链烯基，C3～C8环烷基，或者单环、双环或三环的芳香碳环或者杂环基团，其中每个环由5～6个环原子组成，杂环基团中包含1～6个选自O,S和N的杂原子；环上可以无取代，也可以被1-3个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基和氨基，Z-是药学上可以接受的酸根。按照一个优选的实施方案，本专利技术涉及式I化合物，或者其药用盐或其水合物其中：X是S,Y是O或S，Q是O或NH,R1和R2可以相同或者不同，且独立地选自氢，C1～C4烷基，C2～C4烯基和羟基C1～C4烷基；或者R1和R2本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物，其中：X是S,Y是O，Q是O,R1是甲基，或者与R2相连形成六元脂肪环，R2是甲基，或者与R1相连形成六元脂肪环，R3为氢，R4是苄基，Z‑是药学上可以接受的酸根。

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物，其中：X是S,Y是O，Q是O,R1是甲基，或者与R2相连形成六元脂肪环，R2是甲基，或者与R1相连形成六元脂肪环，R3为氢，R4是苄基，Z-是药学上可以接受的酸根。2.权利要求1的化合物，其中：Z-是F-、Cl-、Br-、I-，或者甲磺酸根，对甲苯磺酸根。3.化合物，其选自：3-苄氧羰基甲基-4,5-二甲基-噻唑-3-氢溴酸盐，3-苄氧羰基甲基-4-甲基-噻唑-3-氢溴酸盐，3-苄氧羰基甲基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-3-氢溴酸盐，以及通过将上述化合物中的氢溴酸根替换为另一种药学上可以接受的酸根而获得的可药用的盐。4.药物组合物，其包含权利要求1～3任一项所述的化合物，和至少一种药学上可接受的载体。5.药物组合物，其包含权利要求1～3任一项所述的化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。6.制备权利要求1-2任一项所述化合物以及权利要求3中所述的以下化合物的方法，3-苄氧羰基甲基-4,5-二甲基-噻唑-3-氢溴酸盐，3-苄氧羰基甲基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-3-氢溴酸盐，以及通过将上述化合物中的氢溴酸根替换为另一种药学上可以接受的酸根而获得的可药用的盐，所述方法包括：使式IV化合物其中R1，R2和X的定义同权利要求1，与式V的化合物反应其中R3，Y,Q和R4的定义同权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，崔浩，肖军海，钟武，王莉莉，程罡，
申请(专利权)人：北京摩力克科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11