一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法，L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸；然后制得4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐，与间氨基苯甲酸对硝基苄酯反应得到厄他培南侧链Ⅲ；厄他培南侧链Ⅲ和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。本发明专利技术可以经过较为简洁的步骤合成市场上主流的厄他培南侧链Ⅰ(10)、厄他培南侧链Ⅱ(13)和厄他培南侧链Ⅲ(2)，无需超低温，容易工业化，而且产品纯度高，操作简便。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸；然后制得4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷-5-羧酸酐，与间氨基苯甲酸对硝基苄酯反应得到厄他培南侧链Ⅲ；厄他培南侧链Ⅲ和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。本专利技术可以经过较为简洁的步骤合成市场上主流的厄他培南侧链Ⅰ(10)、厄他培南侧链Ⅱ(13)和厄他培南侧链Ⅲ(2)，无需超低温，容易工业化，而且产品纯度高，操作简便。【专利说明】
本专利技术涉及抗生素制备
，特别是。
技术介绍
现有技术中，厄他培南制备方法如下: US2011/288289、US2009/312539、W02013/121279、US2011/288289、Journal ofOrganic Chemistry ；vol.70 ；nb.19 ； (2005) ；p.7479 报道合成路线一: 【权利要求】1.一种厄他培南的制备方法， 将L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； 所述(23，41?)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)与氯甲酸异丙酯缩合成活性酯(25，4幻-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，继续甲磺酸酯化得到(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后与硫化钠反应得到(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烧-2-硫代S-酸(4c),环合得到4_硝基(IS, 4S) -3-氧代_2_硫杂-5-氣杂双环庚烷-5-羧酸酐(3); 所述4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链III (2)； 所述厄他培南侧链III (2)和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。2.根据权利要求1所述的厄他培南的制备方法，其特征是， L-羟基脯氨酸，在氢氧化钠水溶液中溶解，降温到-5~5°C，与氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液反应，二氯甲烷洗涤，水相硫酸调节PH值为2，过滤，干燥得(2S，4R) -4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； (25，4幻-4-羟基-1-( ((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)经过氯甲酸异丙酯，在三乙胺，二氯甲烷中反应生成(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后与甲基磺酰氯反应在三乙胺、二氯甲烷中反应生产(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，再加入硫化钠反应生产(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，再环合生成4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷-5-羧酸酐(3)； 4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷_5_羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链III (2)； 4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷_5_羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸开环反应得到厄他培南侧链I (10); 厄他培南侧链III (2)和厄他培南侧链I (10)经过催化氢化脱去保护基，得到厄他培南侧链 II (13)； 所述厄他培南侧链III (2)和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南，其具体包括如下步骤: 氮气保护下原料MAP和所述厄他培南侧链III (2)在乙腈中缩合，加入少量三正丁基膦，在-5~5°C反应3-8小时，HPLC检测原料MAP小于I %，然后浓缩溶液，结晶出来得到保护厄他培南； 保护厄他培南溶解在水、四氢呋喃或者水、四氢呋喃、乙酸乙酯中，用5%钯碳做催化剂，在1.0~2.5兆帕氢气压力下反应，温度25-40°C，反应毕，分出乙酸乙酯，然后用氢氧化钠调节PH值，乙酸乙酯洗涤产品反应液，水相在低温下加入乙醇、丙酮或者异丙醇，析出厄他培南。3.根据权利要求1所述的厄他培南的制备方法，包括如下步骤: 步骤一:(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成: L-羟基脯氨酸为起始原料，在氢氧化钠水溶液中，0-5°C滴加氯甲酸对硝基苄酯，滴加时间约2小时；于此温度反应3小时，检测反应完毕，分离出二氯甲烷，用二氯甲烷洗涤一次，水相滴加浓硫酸调节PH值为2，降温到0-5°C，过滤，得到(2S，4R) -4-羟基-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； 步骤二:4_硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷_5_羧酸酐(3)合成: (25，4幻-4-羟基-1-(((4-硝基苯 甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸在氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，滴加氯甲酸异丙酯，温度在-15°C，形成混合酸酐(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后加入三乙胺，在-15°C，滴加甲基磺酰氯，合成化合物(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后加入三乙胺和硫化钠水溶液，合成化合物(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲酰基)氧基)擬基)批咯烧_2_硫代S-酸(4c),化合物(4c)再环合成4-硝基(1S,4S)_3_氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷-5-羧酸酐(3)，合成4-硝基(1S，4S)_3_氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷-5-羧酸酐(3)的中间过程无需分离； 步骤三:厄他培南侧链III (2)的合成: . 4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入3-氨基苯甲酸对硝基苄酯室温搅拌反应7小时左右，蒸馏溶剂得到厄他培南侧链III (2)； 厄他培南侧链I (10)的合成: . 4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下，加入冰乙酸、间氨基苯甲酸(常温)，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜。次日抽滤，干燥，得到白色固体厄他培南侧链I (10); 厄他培南侧链II (13)的合成: 厄他培南侧链I (10)或者厄他培南侧链III (2)在四氢呋喃作溶剂，5%钯碳做催化剂，.1-2兆帕氢气压力下氢化催化脱去保护基得到厄他培南侧链II (13)； 步骤四:保护厄他培南的合成: 氮气保护下原料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种厄他培南的制备方法， 将L‑羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)‑4‑羟基‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑羧酸(5)； 所述(2S，4R)‑4‑羟基‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑羧酸(5)与氯甲酸异丙酯缩合成活性酯(2S，4R)‑4‑羟基‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，继续甲磺酸酯化得到(异丙基碳酸)(2S，4R)‑4‑((甲磺酰基)氧基)‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑羧酸酐(4b)，然后与硫化钠反应得到(2S，4R)‑4‑((甲磺酰基)氧基)‑1‑(((4‑硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷‑2‑硫代S‑酸(4c)，环合得到4‑硝基(1S，4S)‑3‑氧代‑2‑硫杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑5‑羧酸酐(3)； 所述4‑硝基(1S，4S)‑3‑氧代‑2‑硫杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑5‑羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链Ⅲ(2)； 所述厄他培南侧链Ⅲ(2)和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：范荣，李加前，
申请(专利权)人：湖南凯米尔生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43