托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种双环氮杂烷类化合物托西酸贝格列汀及其关键中间体的制备方法，该制备方法首先经过步骤a)～c)制得关键中间体式VII化合物，所述式VII化合物经异构体拆分、脱保护基得化合物XV，所述化合物XV与式XIII化合物偶联、成盐制得目标化合物I。该制备方法可以大大降低生产成本，使生产流程更简单，提高了产率，非常适宜工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
托西酸贝格列汀（I)是豪森公司自主设计、开发的创新化合物DPP-IV抑制剂，其 活性高、毒性低，稳定性良好，半衰期也相对较长，现已进入后期临床试验。

【技术保护点】
托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其包括如下步骤：a)式II化合物在有机溶剂中，在钴试剂和催化助剂的作用下得到式III化合物，其中R1代表保护基团A，b)式III化合物经还原氢化得式IV化合物，再经Wittig反应得式V化合物，任选地，当R1不为取代基，则需与含取代基的卤化物进行取代，得式VI化合物及其异构体;c)将步骤b)所得式VI化合物及其异构体经Ritter反应得关键中间体式VII化合物，其中X代表卤素。

【技术特征摘要】
2013.04.22 CN 201310141455.01. 托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其包括如下步骤： a) 式II化合物在有机溶剂中，在钴试剂和催化助剂的作用下得到式III化合物，其中 札代表保护基团A，b) 式III化合物经还原氢化得式IV化合物，再经Wittig反应得式V化合物，任选地， 当札不^取代基，则需与含仅代基的卤化物进行取代，得式VI化合物 及其异构体； c) 将步骤b)所得式VI化合物及其异构体经Ritter反应得关键中间体式VII化合物，其中X代表卤素。2. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 a)中的所述保护基团&选自Cbz-、B〇c-、N，N-二甲基甲酰基、乙酰基、苄溴基，优选Boc-或 N，N-二甲基甲酰基；其中X代表Cl、Br或I，优选C1或Br。3. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 a)中的所述钴试剂选自八羰基二钴，所述催化助剂选自三甲胺氮氧化物、亚磷酸三苯酯、 DMS0、硫脲、二甲基硫脲、四甲基硫脲、乙腈、环己胺。4. 根据权利要求3所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述 钴试剂的用量为〇. 01-1. 〇倍摩尔当量，所述催化助剂的用量为〇. 1-3. 0倍摩尔当量。5. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 a)中的所述有机溶剂选自甲苯、DME、DCM、EA、THF。6. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 a)的反应温度控制在40°C _150°C，反应压力为常压至30Mpa。7. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 c)中的Ritter反应需加入底物式VI化合物及其异构体、三甲基氰基硅烷、醋酸和浓硫酸， 四者的摩尔当量比为1:1-3:6:3-6。8. 根据权利要求7...

【专利技术属性】
技术研发人员：王听中，苏熠东，王宝珠，冯卫东，匡远卓，邹国勇，陈玉龙，杜祖银，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司，上海捷森药物化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32