用于颗粒冻干或冷冻的聚合物赋形剂制造技术

本文提供聚合物赋形剂，具体地聚乙烯醇，任选地连同糖，作为冷冻保护剂以防止含有PEG的颗粒聚集的应用。还提供包括这样的聚合物赋形剂的含有PEG的颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于颗粒冻干或冷冻的聚合物赋形剂相关申请该申请要求2011年12月14日提交的临时专利申请号61/570,735的优先权权益，其内容以其全部通过引用被并入本文。
该申请与在冻干或冷冻之后稳定的包括药物的聚乙二醇化颗粒组合物有关。背景许多药物的治疗有效性因它们缺乏水中溶解性和进入组织的渗透性而减少。近年来，聚合物颗粒已作为有吸引力的药物施用系统出现。颗粒用于包封许多种药物，用于可控的递送和提高的增溶作用。由于它们的较小的尺寸，它们通常显示更大的细胞内摄取和适合通过多种途径，如口服、胃肠外和眼的药物施用。(Kreuter,Adv.DrugDel.Rev.,7:71-86(1991)；Grefetal.,Science,263:1600-1603(1994)；Zimmer和Kreuter,Adv.DrugDel.Rev.,16:61-73(1995))。药物的可控释放允许延长具有低生物半衰期的分子的作用，防止超剂量和降低毒性副作用。而且，通过并入具有不同物理化学特性的分子，这些载体可被改变以达到可变的释放率或靶向特定的组织或细胞。虽然它们具有潜在的优势，但是常规的颗粒就它们在药物施用中的应用具有显著的缺点。它们在胃肠液中的不稳定性、低程度的肠吸收和非特异的附着减少它们口服施用中的效用。胃肠外施用可通过特异地将药物靶向到某些器官而克服这些问题中的一些问题。然而，在它们静脉内施用之后，颗粒被迅速识别、摄取和由单核吞噬细胞系统(MPS)从血液循环中排出。该现象限制它们在可控释放中的功能和减少它们在组织中的有效浓度。聚合物基体的特性和颗粒表面的修饰可提供对上面描述的一些问题的解决方案。一种可能的修饰是聚乙二醇化或将聚乙二醇(PEG)连接到颗粒。聚乙二醇与颗粒的缔合保护它们免受消化液中的酶攻击。PEG包被的颗粒已显示延长的循环和更长的血浆半衰期。(Grefetal.,Science,263:1600-1603(1994)；Stolniketal.,Pharm.Res.,11:1800-1808(1994)；Verrecchiaetal.,J.ControlledRel.,36:49-61(1995))。易曲和亲水的PEG链明显地提供立体稳定化，其减少蛋白质相互作用和巨噬细胞的摄取。(T.M.Allenetal.,BiochimicaetBiophysicaActa,1068:133-141(1991)；Mosquieraetal.,Biomaterials,22:2967-2979(2001))。然而，当这些颗粒储存延长的时期时，已发现物理不稳定性(聚集)和/或化学不稳定性(水解)。并且，含有蛋白质的水性制剂易于微生物污染，因为蛋白质是微生物生长的良好基质。为了防止这些问题发生，不得不将水从这些系统去除。因此，可注射的颗粒优选作为干燥的粉末储存以确保容易的管理和运输。将溶液或悬浮液转变成固体的常用方法是冻干或冻干。它包括通过升华和在真空下解吸而将水从冷冻样品中去除。这样的固体干燥形式颗粒的形成期间遭遇的显著挑战是在将颗粒重构到它们最初大小中的困难。将溶液或悬浮液转变成固体的另一个常用的方法是冷冻。冷冻的悬浮液也呈现融化之后在将颗粒恢复到它们最初大小中的相似挑战。PEG链的存在在冻干循环期间通过缠绕和随后的PEG链结晶引起单个颗粒聚集。然而，为了颗粒的静脉内施用，需要100-200nm的平均粒径和均匀的大小分布以避免栓塞的危险和能够无菌过滤。本文应用的所有参考文献，包括专利申请和公开，以其全部通过引用被并入。专利技术概述本专利技术一方面提供制备包括颗粒——包括药物——的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，其中所述颗粒包括(如包被以)PEG，所述方法包括将PVA加入到包括颗粒的水性组合物和冻干或冷冻水性组合物。在一些实施方式中，提供在包括颗粒——包括药物——的水性组合物的冻干和重悬浮或冷冻和融化之后防止颗粒聚集和/或粒径增加的方法，其中所述颗粒包括(如包被以)PEG，所述方法包括在冻干或冷冻之前将PVA加入到水性颗粒组合物。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，水性颗粒组合物中PVA的浓度在约0.05％(w/v)至约1％(w/v)之间，包括例如约0.1至约0.3％。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，PVA至少约50％水解，例如至少约75％水解。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，产生的组合物中PVA与颗粒的重量比小于约0.2:1。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，水性颗粒组合物中颗粒的浓度为约1％至约25％(w/v)。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，颗粒包括包被以PEG的聚合物核心基体。在一些实施方式中，颗粒包括PLA或PLGA。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，颗粒组合物中颗粒的平均粒径不大于约200nm。在一些根据上面描述的方法中任一个的实施方式中，PEG共价地连接到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG通过疏水或电荷相互作用束缚到颗粒表面。在一些实施方式中，PEG是颗粒的结构组分之一(例如，颗粒可包括PEG-PLGA或PEG-PLA共嵌段)。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，在冻干和重悬浮或冷冻和融化之后颗粒的平均大小不改变超过约10％。在一些根据上面描述的方法中任一个的实施方式中，在加入PVA之前，加入PVA的水性颗粒组合物基本上无(如无)PVA。在一些根据任何上面描述的方法的实施方式中，所述方法进一步包括在冻干或冷冻之前将糖(如蔗糖)加入水性颗粒组合物。在一些实施方式中，水性颗粒组合物中蔗糖的浓度在约5％至约20％之间。在一些实施方式中，将糖(如蔗糖)和PVA同时加入颗粒组合物。在一些实施方式中，将糖(如蔗糖)和PVA相继加入到颗粒组合物。另一方面，提供通过上面描述的方法中任一个产生的药物组合物。在一些实施方式中，提供包括颗粒——包括药物——的药物组合物，其中所述颗粒包括(如包被以)PEG，其中所述组合物进一步包括PVA，并且其中药物组合物中总PVA的小于约2％与颗粒缔合。在一些实施方式中，将组合物冻干。在一些实施方式中，组合物是从冻干组合物重悬浮的水性悬浮液。在一些实施方式中，组合物是水性悬浮液。在一些实施方式中，组合物是冷冻组合物。在一些实施方式中，组合物从冷冻组合物融化。在一些实施方式中，PEG分子量是至少约2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、或8kDa中的任何一个。在一些实施方式中，PEG与颗粒的重量比是至少约20％、30％、40％、50％、60％或70％。在一些根据上面描述的药物组合物中任何一个的实施方式中，水性颗粒组合物中PVA浓度在约0.05％至约1％之间，包括例如约0.1％至约0.3％之间。在一些根据上面描述的药物组合物中任何一个的实施方式中，PVA为约3K至约125K，包括例如约13K或约31K。在一些根据上面描述的药物组合物中任何一个的实施方式中，PVA至少约50％水解，包括例如至少约75％水解。在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，颗粒包括包被以PEG的聚合物基体核心。在一些根据上面描述的药物组合物中任一个的实施方式中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备包括颗粒的组合物的冻干或冷冻制剂的方法，所述颗粒包括药物，其中所述颗粒包被以PEG，所述方法包括将PVA加入包括颗粒的含水组合物和冻干或冷冻所述水性组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.14 US 61/570,7351.制备药物组合物的方法，包括：将PVA和蔗糖加入包括完全形成的固体颗粒的水性组合物，所述颗粒包括药物，其中所述颗粒包被以PEG，并且其中所述PVA为13K至31K；和冻干或冷冻所述水性组合物。2.防止包括完全形成的固体颗粒的水性组合物在冻干和重悬浮或冷冻和融化之后颗粒聚集和/或粒径增加的方法，所述颗粒包括药物，其中所述颗粒包被以PEG，所述方法包括将PVA和蔗糖加入包括所述完全形成的固体颗粒的所述水性组合物，其中在冻干或冷冻所述水性组合物之前将所述PVA加入所述水性组合物，并且其中所述PVA为13K至31K。3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述水性颗粒组合物中PVA浓度在0.05％(w/v)至1％(w/v)之间。4.权利要求3所述的方法，其中所述水性颗粒组合物中PVA浓度为0.1至0.3％。5.权利要求3所述的方法，其中所述颗粒包括包被以PEG的聚合物核心基体。6.权利要求3所述的方法，其中所述颗粒包括PLA或PLGA。7.权利要求3所述的方法，其中所述颗粒组合物中所述颗粒的平均粒径不大于200nm。8.权利要求3所述的方法，其中冻干和重悬浮或冷冻和融化之后所述颗粒的平均大小改变不大于10％。9.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述颗粒包括包被以PEG的聚合物核心基体。10.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述颗粒包括PLA或PLGA。11.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述颗粒组合物中所述颗粒的平均粒径不大于200nm。12.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中冻干和重悬浮或冷冻和融化之后所述颗粒的平均大小改变不大于10％。13.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述PVA至...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·福斯，R·新出，
申请(专利权)人：阿布拉科斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US