非水性液体组合物制造技术

一种非水性液体组合物，是含有药物、二油酰磷脂酰胆碱、生育酚及有机溶剂的药物溶解型的非水性液体组合物，其中，二油酰磷脂酰胆碱与生育酚的配合浓度比在75/25～25/75的范围内，二油酰磷脂酰胆碱的配合浓度在15～85％(w/w)的范围内，生育酚的配合浓度在15～85％(w/w)的范围内，所述非水性液体组合物通过接触水、磷酸缓冲液、体液、泪液或玻璃体液而相变化为非片状液晶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非水性液体组合物
本专利技术涉及含有药物、二油酰磷脂酰胆碱、生育酚及有机溶剂的药物溶解型的非水性液体组合物、以及含有该非水性液体组合物的注射剂、眼科用制剂。
技术介绍
二油酰磷脂酰胆碱(以下，“D0PC”)是具有2个油酸、甘油、磷酸及胆碱复合而成的结构的两亲性物质。作为两亲性物质，除DOPC之外，例如，还已知二油酰磷脂酰甘油(以下，“D0PG”)、二油酰磷脂酰乙醇胺(以下，“DOPE”)、磷脂酰胆碱(以下，“PC”)、大豆卵磷脂(以下，“SPC”)、单油酸甘油酯(以下，“GM0”)等。 另一方面，要求开发将药物给予至机体时长期滞留在给予部位(例如，玻璃体等)附近、具有持续释放药物的作用的忙库制剂(depot preparat1ns)。例如，国际公开第2006/131730号(专利文献I)公开了含有SPC和二油酸甘油酯(以下，“GD0”)的贮库制剂，另外，国际公开第2005/117830号(专利文献2)公开了含有PC和GDO的贮库制剂、含有PC和生育酚(以下，“VE”)的贮库制剂。但是，专利文献1、2中公开的贮库制剂若以向玻璃体等机体给予为前提则在机体内的药物的缓释性不充分，另外，在机体内也可能膨润。 专利文献1:国际公开第2006/131730号 专利文献2:国际公开第2005/117830号
技术实现思路
本专利技术是为了解决上述课题而完成的，其目的在于，以通过利用作为两亲性物质的DOPC的特性来探索下述非水性制剂作为课题，所述非水性制剂在给予前是液体状态，但给予后在机体内成为贮库(液晶状态)，具有药物缓释作用。 本专利技术人等发现含有药物、D0PC、VE及有机溶剂、并且使DOPC与VE的配合浓度比在特定范围的非水性液体组合物为具有粘性的液体，但若接触到磷酸缓冲液、玻璃体液等则形成非片状液晶，结果在机体内长期持续释放药物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术如下所述。 (1) 一种非水性液体组合物，是含有药物、DOPC、VE及有机溶剂的药物溶解型的非水性液体组合物，其中， 1)上述DOPC与上述VE的配合浓度比在75/25~25/75的范围内， 2)上述DOPC的配合浓度在15~85% (w/w)的范围内， 3)上述VE的配合浓度在15~85% (w/w)的范围内， 4)所述非水性液体组合物通过接触水、磷酸缓冲液、体液、泪液或玻璃体液而相变化为非片状液晶。 (2) 一种非水性液体组合物，是含有药物、DOPC、VE及有机溶剂的药物溶解型的非水性液体组合物，其中， 1)上述DOPC与上述VE的配合浓度比在70/30~30/70的范围内， 2)上述DOPC的配合浓度在20~80% (w/w)的范围内， 3)上述VE的配合浓度在20~80% (w/w)的范围内， 4)所述非水性液体组合物通过接触水、磷酸缓冲液、体液、泪液或玻璃体液而相变化为非片状液晶。 (3)如(I)或⑵所述的非水性液体组合物，其中，上述有机溶剂为乙醇、苯甲醇、 聚乙二醇或二甲基乙酰胺。 (4) 一种注射剂，含有(I)~(3)所述的非水性液体组合物。 (5) 一种眼科用制剂，含有⑴~⑶所述的非水性液体组合物。 关于本专利技术的非水性液体组合物，如由后述的相特性试验(phase behav1rtest)、以及体外及体内的药物释放特性试验所表明的那样，具有下述特性:若接触磷酸缓冲液、玻璃体液等则相变为非片状液晶，形成硬的贮库，结果长时间稳定地缓释药物。由此，本专利技术的非水性液体组合物在向机体给予前是操作容易的液体，但给予后相变为非片状液晶，由此可期待发挥优异的药物缓释效果。进而，如后述使用了各种两亲性物质的膨润性试验的结果所示，确认到即使将使用了 DOPC作为两亲性物质的本专利技术的非水性液体组合物给予至例如玻璃体内，4个月以上在水中也不膨润，因此，也不会发生伴随着膨润的视野障碍、视力下降等副作用。 【具体实施方式】 本专利技术的非水性液体组合物中的药物没有特别限定，期望为在由DOPC、VE及有机溶剂形成的非水性液体中溶解的药物。作为优选药物，例如，可举出氢化可的松、氟羟脱氢皮质醇、氟轻松、地塞米松等留族化合物、异丙基乌诺前列酮等前列腺素、环孢菌素、雷帕霉素等免疫抑制剂、吲哚美辛、溴芬酸等非留族化合物性抗炎剂、帕唑帕尼、SU5416、瓦他拉尼(valatinib)、兰尼单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)等血管生成抑制剂、日本特开2006 - 96739号公报、日本特开2011 — 37844号公报、日本特开2005 — 232149号公报、日本特开2006 - 273851号公报、日本特开2006 — 306861号公报、日本特开2008 —266294号公报等中记载的VEGF抑制剂、日本特开2007 — 230993号公报、日本特开2008 —074829号公报、日本特开2008 — 143889号公报、日本特开2008 — 143890号公报、日本特开2008 - 143891号公报、日本特开2009 — 007344号公报、日本特开2009 — 084274号公报等中记载的具有糖皮质激素受体结合活性的化合物、RU24858等选择性糖皮质激素受体激动剂、氟尿喃唳等抗癌剂、托法替尼等詹纳斯激酶抑制剂(Janus kinase inhibitor)、鲁伯斯塔(ruboxistaurin mesylate)等蛋白激酶抑制剂等。 关于本专利技术的非水性液体组合物中药物的配合浓度，由于根据药物种类的不同而不同，因此没有特别限定，但优选在0.1~60% (w/w)的范围内，较优选在0.1~10% (w/w)的范围内，特别优选在0.2~8% (w/w)的范围内。 本专利技术的非水性液体组合物中的DOPC是两亲性物质，其配合浓度在15~85%(w/w)的范围内，优选在20~80% (w/w)的范围内。 本专利技术的非水性液体组合物中的VE是指α —生育酚(维生素Ε)、β 一生育酚、 Y一生育酚，也可以为生育酚乙酸酯、生育酚烟酸酯、生育酚琥珀酸酯等生育酚衍生物。本专利技术的非水性液体组合物中的VE的配合浓度在15~85% (w/w)的范围内，优选在20~80% (w/w)的范围内。 本专利技术的非水性液体组合物中的DOPC与VE的配合浓度比在75/25~25/75的范围，优选在70/30~30/70的范围内，较优选在70/30~35/65的范围内。由后述相特性试验的结果确认到，若将DOPC与VE的配合浓度比设定在上述范围内，则为具有粘性的液体，但通过接触磷酸缓冲液、玻璃体液而相变为非片状液晶，形成硬的贮库。此处，所谓“非片状液晶”，是指处于液体与固体中间的液晶状态中、不形成片状结构(层状结构)的形态的液晶，可举出反六方液晶(H2)、反立方液晶(Q2)等。是否相变为非片状液晶，可利用偏光显微镜进行观察，基于以下确认:例如，在反六方液晶的情况下，由于显示双折射性，因此成为各向异性的条纹图案或者几何图案，另外，在反立方液晶的情况下，由于不显示双折射性，因此成为暗视野。另外，确认到本专利技术的非水性液体组合物在后述的体外的药物释放特性试验的结果中具有70天以上稳定缓释药物的特性，在后述体内的药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非水性液体组合物，是含有药物、二油酰磷脂酰胆碱、生育酚及有机溶剂的药物溶解型的非水性液体组合物，其中，1)所述二油酰磷脂酰胆碱与所述生育酚的配合浓度比在75/25～25/75的范围内，2)所述二油酰磷脂酰胆碱的配合浓度在15～85％(w/w)的范围内，3)所述生育酚的配合浓度在15～85％(w/w)的范围内，4)所述非水性液体组合物通过接触水、磷酸缓冲液、体液、泪液或玻璃体液而相变化为非片状液晶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.31 JP 2012-0180621.一种非水性液体组合物，是含有药物、二油酰磷脂酰胆碱、生育酚及有机溶剂的药物溶解型的非水性液体组合物，其中， 1)所述二油酰磷脂酰胆碱与所述生育酚的配合浓度比在75/25~25/75的范围内， 2)所述二油酰磷脂酰胆碱的配合浓度在15~85%(w/w)的范围内， 3)所述生育酚的配合浓度在15~85%(w/w)的范围内， 4)所述非水性液体组合物通过接触水、磷酸缓冲液、体液、泪液或玻璃体液而相变化为非片状液晶。2.一种非水性液体组合物，是含有药物、二油酰磷脂酰胆碱、生育酚及有机溶剂的药物溶解型的非水性液体组合物，其中， 1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田和人，A·于尔蒂，M·比尔梅斯特，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP