含聚L-氨基酸及淀粉的活性蛋白药物口服微球制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及含有聚L-氨基酸和淀粉的活性蛋白药物口服微球，以聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质，所述骨架基质至少含有9.0％-95.0％重量的聚L-氨基酸和8.0％-80.0％重量的淀粉。本发明专利技术将聚L-氨基酸和淀粉本身具有的特性和微球本身具有的给药途径优势相结合，掩盖药物的不良气味及口味，提高药物的稳定性，减少配伍禁忌，降低毒副作用，缓释或控制释放药物，靶向给药，避免药物在口服过程中被消化道水解酶以及胃酸环境的破坏，增加口服时的生物活性药物利用度。

【技术实现步骤摘要】
含聚L-氨基酸及淀粉的活性蛋白药物口服微球制剂及其制备方法
本专利技术属于生物制药领域，具体涉及一种以聚L-氨基酸和淀粉为主要材料制备口服微球固体制剂；本专利技术还涉及所述微球固体制剂的制备方法。
技术介绍
用作药物缓释控释材料的物质要有良好的生物相容性，无毒，能在体液中被酶、微生物等降解，聚合物的主链断裂，分子量逐渐减小，最终代谢成水和CO2或亲水性较大的单体排出体外。用作药物缓释控释的材料一般可分为两类，天然药用高分子和合成高分子。天然药用高分子材料按照化学组成和结构单元可以分为多糖类、蛋白质类和其他类。多糖类是糖基间通过苷键连接而成的一类高分子聚合体，用作微球载体材料的有壳聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、果胶、淀粉等。蛋白质类主要是用动物原料制取的一类聚L-氨基酸，用作微球载体材料的蛋白质主要有明胶、清蛋白、酪蛋白。微球是指利用高分子材料作为基质，将药物包裹形成骨架型的微小球状实体，可以掩盖药物的不良气味及口味，提高药物的稳定性，减少配伍禁忌，降低毒副作用，缓释或控制释放药物，靶向给药，避免药物在口服过程中被消化道水解酶以及胃酸环境的破坏，增加口服时的生物活性药物利用度。微球是蛋白类药物的一类重要给药途径。蛋白微球制备方法主要分为三类，乳化-液中干燥法、喷雾干燥法、相分离法。乳化-液中干燥法、相分离法制备过程通常需要二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲醛等溶剂，存在残留问题，易引起蛋白类药物变性失活和毒副作用；喷雾干燥法制备微球的工艺条件之一就是高温干燥，温度一般要求105℃，高温易使蛋白类药物变性失活。评价药物微球化工艺优劣的参数主要有七点，载药量、药物包封率、产品收率、批间重现性、微球的形态特点、释药速率、终产品的有机溶媒残余量。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质制备的活性蛋白药物的口服微球。本专利技术的又一目的在于提供一种聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质制备活性蛋白药物口服微球的方法。本专利技术还要解决的问题是避免在微球制备过程中使用有毒有机溶剂。本专利技术所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球，是将聚L-氨基酸和淀粉本身具有的特性和微球本身具有的给药途径优势相结合，掩盖药物的不良气味及口味，提高药物的稳定性，减少配伍禁忌，降低毒副作用，缓释或控制释放药物，靶向给药，避免药物在口服过程中被消化道水解酶以及胃酸环境的破坏，增加口服时的生物活性药物利用度。本专利技术的口服微球在人工模拟胃液和肠液中的溶解性能实验也表明此肠溶微球在肠液中可溶解，而在人工模拟胃液中微溶，达到了预期的缓释控释效果，提高了微球包被生物活性蛋白药物的利用度。本专利技术制备微球条件温和，设备简单，易于扩大生产，成本低廉，制备工艺优良。相比已有微球制备方法，本专利技术专利制备的微球载药量、药物包封率、产品收率都较高；批间重复性较好；微球形态稳定；缓释控释符合药物特性；可以控制终产品的有机溶媒残余量符合相关标准。根据本专利技术的一方面，一种活性蛋白药物口服微球，其特征在于以聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质，所述骨架基质至少含有9.0％-95.0％重量的聚L-氨基酸和8.0％-80.0％重量的淀粉。优选含有9％-20％重量的聚L-氨基酸和10-20％重量的淀粉。一种聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质制备活性蛋白药物的口服微球，其粒径分布比较均匀，粒径尺寸控制在10-50μm。本专利技术所述的聚L-氨基酸是明胶、清蛋白(人血清白蛋白、牛血清白蛋白、乳清蛋白)、酪蛋白等动物源性蛋白。本专利技术所述的淀粉是变性淀粉(辛烯基琥珀酸淀粉酯、羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、微孔淀粉)、抗性淀粉(凝沉淀粉)、β-环糊精、淀粉水解物麦芽糊精与淀粉糖浆(玉米糖浆)等。本专利技术所用的溶剂是无毒的植物油(豆油、菜籽油)、乙醇和水。本专利技术所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，是由所述的聚L-氨基酸、淀粉、蛋白药物和水充分混合均匀作为内水相，外油相采用所述植物油，内加乳化剂(Span80、Span60、PGPR、ES-95、Solfa-G950)，内水相加入到外油相中乳化均质形成油包水乳剂，加热该乳剂形成微球，过滤微球，乙醇清洗残留植物油，然后干燥。本专利技术所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，内水相中聚L-氨基酸占比5.0％-55.0％(w/w)。本专利技术所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，内水相中淀粉占比5.0％-20.0％(w/w),预糊化温度70℃-90℃，预糊化时间1h-2h，冷却至40℃。本专利技术所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，内水相与外油相以1：2-1：5(v/v)比例混合后乳化均质。本专利技术所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，外油相添加1.0％-5.0％(v/v)乳化剂。本专利技术所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，加热温度范围57℃-80℃，加热时间10-30min。本专利技术所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，乳化机均质转子乳化均质转速2000-3500rpm，搅拌桨搅拌转速10-80rpm。本专利技术所述的微球包封率和载药量的测定，取一定质量的终产品微球，置于PBST缓冲液中，室温震荡至微球完全溶解，离心取上清液，Elisa酶联免疫法检测包被的活性蛋白药物效价，根据以下公式计算微球的包封率和载药量。理论载药量的计算公式基于配料固形物全部形成微球结构，微球制备过程中无任何损失。附图说明图1为实施例1制备的空白聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大200倍)。图2为实施例1制备的空白聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大400倍)。图3为实施例2制备的空白聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大200倍)。图4为实施例4制备的含活性蛋白药物的聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大200倍)。图5为实施例5制备的含活性蛋白药物的聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大200倍)。图6为实施例6制备的含活性蛋白药物的聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大200倍)。图7为实施例8制备的口服微球光学显微镜下形态(放大200倍)。图8为实施例9制备的空白聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大200倍)。图9为实施例10制备的空白聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大200倍)。图10为实施例11制备的空白聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大200倍)。图11为实施例12制备的含活性蛋白药物的聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大400倍)。图12为实施例13制备的含活性蛋白药物的聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大400倍)。图13实施例14制备的含活性蛋白药物的聚L-氨基酸和淀粉口服微球光学显微镜下形态(放大400倍)。图14聚L-氨基酸和淀粉口服微球粒径分布图。图15模拟肠胃液释放实验。具体实施方式材料来源：羟丙基淀粉，批号20131011，购自珠海展洋化工有限公司。酪蛋白，批号20131106，购自上海普洛钦国际贸易有限公司。豆油，批号20140113，购自丰益贸易(中国)私人有限公司。乳化剂Span80，批号20130925，购自天津市永大化学试剂有限公司。无水乙醇，批号20131201，购自国药集团化学试剂有限公司。活性蛋白药物IGY(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种活性蛋白药物口服微球，其特征在于以聚L‑氨基酸和淀粉作为骨架基质，所述骨架基质至少含有9.0‑95.0％重量的聚L‑氨基酸和8.0％‑80.0％重量的淀粉。

【技术特征摘要】
1.一种活性蛋白药物口服微球，其特征在于，所述口服微球通过下述方法制备：使用加热式磁力搅拌器充分搅拌混合200g水与50g羟丙基淀粉，边加热边搅拌，70℃预糊化1h，冷却至40℃；向预糊化的羟丙基淀粉溶液中加入560g酪蛋白和190gIGY，充分搅拌，加水定容至1000ml，形成内水相；其中内水相中羟丙基淀粉占比5.0％，内水相中酪蛋白占比56.0％(w/w)；向乳化机中加入5000ml豆油，250ml乳化剂Span80，充分搅拌溶解，形成外油相；其中外油相添加乳化剂比例为5.0％(v/v)；向乳化机中加入1000ml羟丙基淀粉、酪蛋白和IGY混合溶液；将内水相与外油相以1：5(v/v)比例混合后乳化均质；乳化机搅拌桨搅拌转速80rpm，乳化机均质转子乳化均质转速3500rpm，充分乳化均质形成均一的油包水乳剂；加热油包水乳剂至60℃，保温10min，形成微球；过滤微球，乙醇清洗残留豆油，干燥得微球成品。2.一种活性蛋白药物口服微球，其特征在于，所述口服微球通过下述方法制备：使用加热式磁力搅拌器充分搅拌混合200g水与40g羟丙基淀粉，边加热边搅拌，70℃预糊化1h，冷却至40℃；向预糊化的羟丙基淀粉溶液中加入550g酪蛋白和190gIGY，充分搅拌，加水定容至1000ml，形成内水相；其中内水相中羟丙基淀粉占比4.0％，内水相中酪蛋白占比55.0％(w/w)；向乳化机中加入5000ml豆油，250ml乳化剂Span80，充分搅拌溶解，形成外油相；其中外油相添加乳化剂比例为5.0％(v/v)；向乳化机中加入1000ml羟丙基淀粉、酪蛋白和IGY混合溶液；内水相与外油相以1：5(v/v)比例混合后乳化均质；乳化机搅拌桨搅拌转速80rpm，乳化机均质转子乳化均质转速3500rpm，充分乳化均质形成均一的油包水乳剂，加热油包水乳剂至60℃，保温10min，形成微球；过滤微球，乙醇清洗残留豆油，干燥得微球成品。3.一种活性蛋白药物口服微球，其特征在于，所述口服微球通过下述方法制备：使用加热式磁力搅拌器充分搅拌混合170g水与150g羟丙基淀粉，边加热边搅拌，80℃预糊化2h，冷却至40℃；向预糊化的羟丙基淀粉溶液中加入80g酪蛋白和600gIGY，充分搅拌，加水定容至1000ml，形成内水相；其中内水相中羟丙基淀粉占比15.0％，内水相中酪蛋白占比8.0％(w/w)；向乳化机中加入5000ml豆油，150ml乳化剂Span80，充分搅拌溶解，形成外油相；其中外油相添加乳化剂比例为3.0％(v/v)；向乳化机中加...

【专利技术属性】
技术研发人员：张阳，赵秦，柴向东，刘阁，郭超云，刘超，孟美玲，靳春燕，
申请(专利权)人：深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44