苯并氮杂卓类化合物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术属药物化学领域，涉及一类苯并氮杂卓类化合物、制备方法及其用途，具体涉及一类苯并氮杂卓类化合物、制备方法，及其在治疗神经系统疾病领域，特别是与多巴胺D1和D3受体相关的药物成瘾领域中的应用；所述的苯并氮杂卓类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐具有式（I）的结构。本发明专利技术进行的药物实验的结果表明，所述苯氮杂卓类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐，对多巴胺D1、D3表现出较高的拮抗活性，可作为药物先导物进一步发展选择性好、活性高的多巴胺受体拮抗剂，并作为多巴胺D1、D3受体拮抗剂治疗药物成瘾的潜在药物。（I）

【技术实现步骤摘要】
苯并氮杂卓类化合物、制备方法及其用途
本专利技术属药物化学领域，涉及苯并氮杂卓类化合物、制备方法及其用途，具体涉及苯并氮杂卓类化合物、制备方法，及其在治疗神经系统疾病领域，特别是与多巴胺D1和D3受体相关的药物成瘾领域中的应用。
技术介绍
药物成瘾（DrugAddiction）是以失去控制地应用某种成瘾药物为特征的慢性、复发性疾病。目前已知，外源性阿片类药物（如吗啡、海洛因）一旦成瘾，戒断及其困难；有文献报道我国药物滥用的复吸率达95%以上，其不仅严重摧残药物滥用者的身心健康，同时也给家庭、社会带来沉重负担。虽然现在有效的对症疗法很多，但尚未研发出长期有效且副作用低的药物。当前有研究发现，药物成瘾与脑内多巴胺系统的活动性改变密切相关；所述多巴胺在脑内主要有三种通路：黑质纹状体通路、中脑边缘通路以及中脑皮层通路；其中，脑边缘通路主要起源于腹侧被盖区（VTA），投射到伏隔核（NA），杏仁核与嗅结节；该条通路主要与动机的识别、感受以及转化为行为效应有关，因此，其被称为稿赏通路（rewardpathway），与成瘾物质滥用相关。急性给药后，成瘾药物一般都能够激活上述区域，成为成瘾药物的奖赏、强化等共性效应的基础。所述的成瘾性药物就是通过直接或间接兴奋稿赏通路，引起多巴胺快速、大量释放，从而产生稿赏效应，可见多巴胺受体在成瘾的分子机制中有重要作用。目前有进一步研究发现，使用多巴胺阻滞剂，可使动物使用可卡因后不产生“过瘾”感；其中多巴胺D1受体在药物的强化、奖赏、活动增强、行为敏感化等方面都有重要的作用，而多巴胺D3受体基因与可卡因依赖的易感性相关。目前，临床上还未出现以多巴胺受体为靶点的治疗药物成瘾药物，因此，开发对作用于多巴胺受体的拮抗剂对于治疗药物成瘾具有重要意义；而寻找结构新颖的多巴胺D1受体、D3受体拮抗剂，有可能发展成为治疗药物成瘾的潜在药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供苯并氮杂卓类化合物；该苯并氮杂卓类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐可作为多巴胺D1受体、D3受体拮抗剂。本专利技术的另一目的是提供所述苯并氮杂卓类化合物的制备方法。本专利技术的目的还在于提供上述苯并氮杂卓类化合物在制备治疗药物成瘾药物中的用途。本专利技术所述的苯并氮杂卓类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐，具有通式（I）的结构：（I）其中：R1为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R2为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R3为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R4为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R5为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；X为H、氯、溴、碘。上述的药理上可接受的无机或有机盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐等无机盐，以及醋酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机盐。具体而言，本专利技术中所述的苯并氮杂卓类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐中，典型的苯并氮杂卓结构为：。本专利技术的苯并氮杂卓类化合物通过如下通式合成：其中，R1为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R2为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R3为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；其合成步骤包括：（1）惰性气体保护下，在−78oC~0°C条件下，将溶有化合物12的有机溶液滴加至溶有强碱的溶剂中，滴加完毕后保持反应温度为0oC~100°C，反应0~3小时，然后在−78oC~0°C条件下，将溶有化合物6的有机溶剂滴加至上述溶液中，滴加完毕后保持反应温度为0oC~50°C，反应0~48小时，反应结束后，萃取、干燥、浓缩后柱层析得到化合物13；其中，所选用的强碱可为叔丁醇钾、LDA、叔丁基锂；选用的有机溶剂可为DMF、DMA、DMSO、甲苯中的一种或两种；（2）惰性气体保护下，在0oC~100°C条件下，将化合物13溶解在酸性介质中，保温反应0~48小时，反应结束后，萃取、干燥、浓缩后柱层析得到化合物14；其中，所选用的酸性介质可为甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸中的一种或两种；（3）惰性气体保护下，在0oC~100°C条件下，将溶有化合物14的有机溶液滴加至溶有还原剂的溶剂中，滴加完毕后保持反应温度为0oC~100°C，反应0~48小时，反应结束后，过滤、干燥、浓缩、柱层析得到化合物15；其中，所选用的还原剂可为硼烷、四氢铝锂、红铝等。本专利技术中，化合物12通过下述通式合成：其中，R1为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R2为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R3为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；其合成步骤包括，（1）取代的苯甲醛7与硝基甲烷在醋酸铵催化下发生Henry反应得到取代的硝基苯乙烯8；（2）化合物8选择性还原双键得到化合物9；其中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾等；溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种；（3）化合物9在DMSO、AcOH与亚硝酸钠的混合溶液中氧化得到化合物10；（4）取代苯乙酸10与氨基乙醛缩二甲醇在脱水剂存在下缩合得到化合物11；其中，缩合剂可为DCC、EDC、HATU等；溶剂可选择二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等；（5）化合物11在酸性条件下，关环得到中间体12；其中，所选用的酸性介质可为甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸中的一种或两种。本专利技术者，化合物6的合成通式如下：其中，R1为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R2为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R3为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（I）结构的苯并氮杂卓类化合物，（I）其中：R1为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R2为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R3为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R4为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；R5为H、羟基、C1~C5直链或支链的烷基、C1~C5直链或支链的烷氧基、C1~C5直链或支链的烷基酰氧基、芳基酰氧基或取代芳基酰氧基、烷基磺酰氧基；X为H、氯、溴、碘。

【技术特征摘要】
1.式(I)结构的苯并氮杂卓类化合物，其中：选自如下结构的化合物：2.按权利要求1所述的苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，还包括药理上可接受的无机或有机盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。3.权利要求1所述的苯并氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，通过下述通式合成，其中，X为H，R1～R5如权利要求1所述的7个化合物所示；其合成步骤为：(1)惰性气体保护下，在-78℃～0℃条件下，将溶有化合物12的有机溶液滴加至溶有强碱的溶剂中，滴加完毕后保持反应温度为0℃～100℃，反应0～3小时，然后在-78℃～0℃条件下，将溶有化合物6的有机溶剂滴加至上述溶液中，滴加完毕后保持反应温度为0℃～50℃，反应0～48小时，反应结束后，萃取、干燥、浓缩后柱层析得到化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：付伟，杜鹏，镇学初，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31