具有β2肾上腺素能激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有β2肾上腺素能激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新型化合物，涉及含有它们的药物组合物，涉及它们的制备方法和涉及它们在呼吸治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及具有β2肾上腺素能激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新型化合物，涉及含有它们的药物组合物，涉及它们的制备方法和涉及它们在呼吸治疗中的用途。【专利说明】具有β 2肾上腺素能激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己胺衍生物
本专利技术涉及具有β 2肾上腺素能激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新型化合物。本专利技术还涉及含有它们的药物组合物，它们的制备方法及它们在呼吸治疗中的用途。
技术介绍
支气管扩张剂在呼吸障碍(例如coro和哮喘)的治疗中起着突出的作用。β肾上腺素能激动剂和胆碱能毒蕈碱拮抗剂是用于广泛的临床应用中的公认支气管扩张剂。目前通过吸入途径使用的β肾上腺素能激动剂包括短效剂如沙丁胺醇(salbutamol)(qid,每日四次)或特布他林(terbutaline) (tid,每日三次)，以及长效剂如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol) (bid,每日两次)。这些药剂通过刺激气道平滑肌上的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转对各种介质如乙酰胆碱的支气管收缩反应。目前使用的吸入性毒蕈碱拮抗剂包括短效异丙托溴铵(ipratropium bromide) (qid,每日四次)或氧托溴铵(oxitropium bromide) (qid,每日四次)及长效噻托溴铵(tiotropium)(qd,每日四次)。这些药剂通过减少气道平滑肌的迷走神经类胆碱能张力而使支气管扩张。除了改善肺的功能，这些药剂也可改善生命质量并减轻恶化。在临床文献中，大量研究有力地证明了对于COPD的治疗而言，联合给予β -2激动剂与M3拮抗剂比单独给予任一种组分更有效(例如，van Noord, J.A.，et al.，Eur.Respir.J.，2005 ;26:214-222)。将包含这二种类型的支气管扩张剂的组合的药物组合物用在呼吸治疗中也是本领域中已知的。例如，W02009013244公开了一种药物组合物，其含有作为β -肾上腺素能激动剂的沙美特罗和作为抗毒蕈碱剂的噻托溴铵。β 2肾上腺素能类型是公知的并且被本领域的技术人员(例如医生、药剂师或药理学家)广泛用于治疗呼吸疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD) (Paul A.Glossopet al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248)。大多数的 β 2 肾上腺素能激动剂是天然儿茶酚胺类(例如肾上腺素和去甲肾上腺素)的衍生物，这些衍生物与天然儿茶酚胺类享有一些共同的结构特征，这些共同的结构特征使得这些化合物与β 2受体有相似的相互作用(“Goodman&Gilman，s The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第 10 版，第 10 章，第 215-233 页；Textbook of respiratory medicine,第 3 版，第 11 章，第267-272页)。事实上，大多数的β 2肾上腺素能激动剂化合物具有通用结构类型，该结构类型存在于儿茶酚(肾上腺素和异丙肾上腺素)中，即两侧具有芳基基团的氨基乙醇中心(J.R.Jacobsen, Future Mwedicinal Chemistry, 2011, 3 (13), 1607-1622)。提供 β 2 效价的芳基基团的实例为，但不限于，儿茶酚、水杨醇、甲酰胺和8-喹诺酮基团(Paul A.Glossopet al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248)。具有双重药理活性的毒蕈碱拮抗剂-β 2激动剂(MABA)分子通过将毒蕈碱拮抗作用与β 2激动作用结合在一个单一的整体中而呈现出一种令人兴奋的治疗呼吸疾病的新方法。在文献中已经公开了既具有毒蕈碱受体拮抗剂又具有β 2-激动剂活性的各种化合物(A.D.Hughes et al., Future Medicinal Chemistry, 2011, 3 (13), 1585-1605)。所有的这些分子在M3拮抗剂和β 2激动剂部分之间均具有种类繁多的共价连接物片段，表明连接物基团的结构对维持两种活性不是至关重要的，虽然这些连接物片段已被证明是一种在每个靶标中调整物理性质和效价的重要工具。因此，就COPD治疗中的功效及副作用而言，具有对毒蕈碱M3和肾上腺素能β 2受体(MABA)的双重活性的单一分子是合乎需要的。与二种成份的组合相比，其在制剂方面具有相关的优点。而且，其也较容易与其他治疗剂(如吸入性抗炎剂)共同配制以形成三重的治疗结合物。因此，需要新型的化合物，其同时具有β 2受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的活性并适合于治疗呼吸疾病，如哮喘及C0PD。
技术实现思路
本专利技术提供了新型的化合物，其同时具有β 2肾上腺素能受体激动剂以及毒蕈碱受体拮抗剂的活性。因此，提供了式(A)的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氣化衍生物【权利要求】1.一种式(A)的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物 2.权利要求1的化合物，其中所述连接物L具有下式(L): 3.权利要求2的化合物，其中所有的kl、k2、S1、s2、12、tl和t2均具有O的值。4.权利要求3的化合物，其中连接物L具有下式(Lbl): 5.权利要求4的化合物，其具有下式(I): 6.权利要求5的化合物，其中G选自C5-C6芳基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8-10元双环杂芳基基团和连接至环体系的C5-C6芳基基团，所述环体系选自C5_6芳基基团、c3_7环烷基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5-6元杂芳基基团，其中所述环基团独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自齒原子、C1^4烷基基团、CV4烷氧基基团、氰基基团、硝基基团、羟基基团和氧代基团，优选地，G选自苯基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9-10元不饱和双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9-10元双环杂芳基基团和连接至环体系的C5-C6芳基基团，所述环体系选自C5_6芳基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5-6元杂芳基基团，其中所述环基团独立地任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自齒原子、甲基基团、甲氧基基团、氰基基团、羟基基团和氧代基团。7.权利要求4-6任一项的化合物，其中L1选自直接键、-NR^-S'-SO^-C(O) -、_C (O)O-、-S(O)2NRc' -NRcS(O)2' - NRc(CO) (CH2)O' - O (CH2) (CO)NRc' -NRc(CO)NRd-和-CONKS (O)2-，其中IT和Rd独立地选自氢原子和甲基基团，优选地，L1选自直接键、-NH-、-S-、-SO2-、-C (O) -、-NRc (CO) NRd-和-O (CH2) (CO) NRc-基团。8.权利要求7的化合物，其中1^选自直接键、-順-、-502-、-順((:0)順-和-O本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(A)的化合物、或其药学上可接受的盐或N‑氧化物或溶剂合物或氘化衍生物其中·R1和R2独立地选自氢原子、直链或支链的C1‑4烷基基团、直链或支链的C1‑4羟基烷基基团和直链或支链的C1‑4烷氧基基团，·R3代表下式的基团：其中：o R4代表氢原子、羟基基团、C1‑4羟基烷基基团、直链或支链C1‑4烷基基团或直链或支链C1‑4烷氧基基团，o R5代表饱和或不饱和的C3‑8环烷基基团、C5‑6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5‑6元杂芳基基团；(C1‑4烷基)‑(C5‑6芳基)基团、(C1‑4烷基)‑(C3‑8环烷基)基团或(C1‑4烷基)‑(含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5‑6元杂芳基)基团，所述基团独立地任选地被一个或多个取代基Ra取代，o R6代表C5‑6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5‑6元杂芳基基团、饱和或不饱和的C3‑8环烷基基团、直链或支链的C1‑8烷基基团、C2‑8烯基基团、C2‑8炔基基团、直链或支链的C1‑8烷氧基基团、(C1‑4烷基)‑(C5‑6芳基)基团、(C1‑4烷基)‑(C3‑8环烷基)基团或(C1‑4烷基)‑(含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5‑6元杂芳基)基团，所述基团独立地任选地被一个或多个取代基Rb取代，o Ra和Rb独立地代表卤原子、羟基基团、C1‑4烷基基团、C1‑4烷氧基基团、‑SH、C1‑4烷硫基基团、硝基基团、氰基基团、‑CO2R’、‑NR’R’’’、‑C(O)NR’R’’、‑N(R’’’)C(O)‑R’、‑N(R’’’)‑C(O)NR’R’’，其中R’、R’’和R’’’各自独立地代表氢原子或C1‑4烷基基团，或者R’和R’’与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环，o Q代表直接键、–CH2‑、‑CH2‑CH2‑、‑O‑、‑O‑CH2‑、‑S‑、‑S‑CH2‑、‑NH‑、‑NH‑CH2‑或–CH＝CH‑，o*代表R3连接至式(A)的分子的剩余部分的点，o L为合适的共价连接物，并且o B为具有β2肾上腺素能结合活性的部分。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·艾瓜德博世，S·高罗伊格，M·帕拉特坤诺斯，C·普伊贺杜兰，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES