提供了固定剂量的载脂蛋白制剂，其有效地预防和/或治疗性处理疾病或病症，所述疾病或病症(包括、但不限于心脏血管疾病),急性冠状动脉综合征,动脉粥样硬化、不稳定心绞痛和心肌梗死。更具体地，固定剂量的载脂蛋白制剂比体重调整的剂量展示出相对减小的患者间变异性。典型地，该载脂蛋白制剂是重构的高密度脂蛋白制剂，其包含ApoA1、一种或多种脂质例如磷脂酰胆碱、鞘磷脂和/或磷脂酰甘油和任选的洗涤剂例如不诱发肝毒性水平的胆酸盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于载脂蛋白制剂的剂量方案
本专利技术涉及固定剂量的载脂蛋白制剂。更具体地，本专利技术涉及递送固定剂量的载脂蛋白制剂，即以不依赖于患者体重的量递送载脂蛋白制剂。
技术介绍
高密度脂蛋白(HDL)是一类包含特征在于高密度(>1.063g/mL)和小尺寸(Stoke直径=5 — 17nm)的脂质和蛋白质的异源性脂蛋白。不同的HDL亚类在脂质、载脂蛋白、酶和脂质转运蛋白的定量和定性含量方面不同，导致形状、大小、电荷和抗原性方面有差异。载脂蛋白A-1 (Apo-AI)是主要的HDL蛋白质，不过，可以存在其他载脂蛋白，例如Ap0-AII和 Apo-V。流行病学和临床研究已经在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与心脏血管疾病风险之间建立了相反的相关性(综述在Assmann等人，2004, Circulationl09III_8中)。更具体地，已经证实临床给予载脂蛋白制剂例如再溶解形式的HDL(rHDL)制剂对患有新近急性冠状动脉综合征(ACS)的高胆固醇血患者产生有益作用。典型地，根据给予所述制剂的患者或个体的体重计算载脂蛋白制剂、例如rHDL制剂的剂量。这种剂量方法基于如下推定:在人的体重与其分布和消除载脂蛋白制剂能力之间存在直接相关性。因此，预期基于体重的载脂蛋白制剂给药导致每位患者接受相同的载脂蛋白接触，但在相同或不同体重患者之间变异性最小。概述本专利技术的专利技术人已经令人意外地发现，特别在根据患者体重调整或计算时，载脂蛋白制剂、例如重构的HDL(rHDL)制剂的典型剂量展示出在接触制剂以制剂形式给予的载脂蛋白(例如apoA-1)方面患者之间的变异性明显。更具体地，专利技术人已经证实当基于体重对患者给药后接触载脂蛋白的患者间变异性大于使用固定剂量给药方法观察到的结果。本专利技术的一个目的在于，以缓解或避免现有技术载脂蛋白制剂的一种或多种缺陷的剂量提供载脂蛋白制剂。本专利技术的优选目的在于，以有效预防和/或治疗性处理疾病或病症(包括、但不限于心脏血管疾病)的剂量提供载脂蛋白制剂。本专利技术的另一个优选目的在于，以展示出相对地减小患者间变异性的剂量提供载脂蛋白制剂，正如根据接触载脂蛋白制剂的载脂蛋白成分的患者所确定的。在第一个方面中，本专利技术提供了预防或治疗性处理人类中的疾病、障碍或病症的方法，包括对所述人给予固定剂量的载脂蛋白制剂的步骤，由此处理所述人类中的疾病、障碍或病症。在第二个方面中，本专利技术提供了固定剂量的载脂蛋白制剂在预防或治疗性处理人类中的疾病、障碍或病症中的应用。在第三个方面中，本专利技术提供了固定剂量的载脂蛋白制剂，其包含治疗有效的固定剂量的载脂蛋白或其片段。适合地，所述固定剂量的载脂蛋白制剂在对任意体重或一定体重范围内的任意体重的人给药后是治疗有效的。适合地，与使用体重-调整的剂量方案观察到或与之相关的患者间变异性相比，所述固定剂量的载脂蛋白制剂展示出，接触制剂载脂蛋白的患者间变异性相对减小。在第四个方面中，本专利技术提供了包含载脂蛋白或其片段的固定剂量的载脂蛋白制剂的生产方法，包括生产固定剂量的治疗有效的载脂蛋白制剂的步骤。适合地，该方法包括确定载脂蛋白制剂的固定剂量的步骤，所述固定剂量在对任意体重或一定体重范围内的任意体重的人类给药后，是治疗有效的。优选地，将所述固定剂量确定为如下剂量，采用所述剂量的载脂蛋白制剂展示出的接触载脂蛋白制剂载脂蛋白成分的一定患者体重范围内的患者间变异性，与使用给予相同体重范围内的患者的体重-调整的剂量方案观察到或与之相关的患者间变异性相比，是相对减小的。在第五个方面中，本专利技术提供了根据第四个方面的方法生产的载脂蛋白制剂，其用于预防或治疗性处理人类中的疾病、障碍或病症。在第六个方面中，本专利技术提供了固定剂量的载脂蛋白药盒，其包含根据第二个或第三个方面或根据的四个方面的方法生产的固定剂量的载脂蛋白制剂的一个或多个单位剂量；和一种或多种其他药盒成分。优选地，所述疾病、障碍或病症包括心脏血管疾病、高胆固醇血症或低胆固醇血症，包括急性冠状动脉综合征(ACS)、动脉粥样硬化、不稳定心绞痛和心肌梗死。在一种优选的形式中，所述载脂蛋白是Apo-Al或其片段。适合地，所述载脂蛋白制剂是重构的高密度脂蛋白(rHDL)制剂，其包含载脂蛋白、脂质和任选的洗涤剂。在本说明书中上下文中，除非上下文中另有需要，否则措词“包含”、“含有”和“包括”应理解为是指包含所述完整的事物或完整的事物的组，但不排除任意其他完整的事物或完整的事物的组。附图简沭参照下列附图有助于理解下文详细描述的本专利技术的非限制性实施方案，其中:图1显示在剂量给药第4周期间使用给药方案(仅2h输注期间)的中位数模拟(中位模拟)的ApoA-1血浆浓度与时间关系图；图2显示在剂量给药第4周期间使用给药方案(仅2h输注期间)的反映出的总ApoA-1血浆浓度分布与时间关系图。线表示平均分布，阴影区表示95%置信区间(PI)；图3显示2h内输注的每周方案的最后剂量的外源性ApoA-1 AUCch72分布。白色线表示中位数响应(中位响应)，深蓝色阴影区表示四分位数间距，浅蓝色阴影区表示100次模拟的95%PI。外部的红色水平实线显示相对于右侧图像中的等效固定剂量(3.6g)的左侧图像中40mg/kg剂量的接触带的较宽的宽度。内部的红色实线加入了对那些剂量的中位数接触(中位接触)。灰色虚线显示左侧图像中的70mg/kg剂量与右侧图像中的等效固定剂量(6.3g)的比较接触； 图4显示2h内输注的每周方案的最后剂量的外源性ApoA-1 AUCch168分布。白色线表示中位数响应，深蓝色阴影区表示四分位数间距，浅蓝色阴影区表示100次模拟的95%PL.外部的红色水平实线显示相对于右侧图像中的等效固定剂量(3.6g)的左侧图像中40mg/kg剂量的接触带的较宽的宽度。内部的红色实线加入了对那些剂量的中位数接触。灰色虚线显示左侧图像中的70mg/kg剂量与右侧图像中的等效固定剂量(6.3g)的比较接触；图5显不2h内输注的每周方案的最后剂量的外源性ApoA-1 Cmax分布。白色线表示中位数响应，深蓝色阴影区表示四分位数间距，浅蓝色阴影区表示100次模拟的95% PI。外部的红色水平实线显示相对于右侧图像中的等效固定剂量(3.6g)的左侧图像中40mg/kg剂量的接触带的较宽的宽度。内部的红色实线加入了对那些剂量的中位数接触。灰色虚线显示左侧图像中的70mg/kg剂量与右侧图像中的等效固定剂量(6.3g)的比较接触；图6显示固定给药与按照体重给药之间外源性ApoA-1 AUCch72之间(2h内输注的每周方案的最后剂量)的相关性。白色线表示中位数响应，深蓝色阴影区表示四分位数间距，浅蓝色阴影区表示100次模拟的95% PI ；图7显 示外源性ApoA-1 AUC0^168 (2h内输注的每周方案的最后剂量)与体重的相关性。白色线表示中位数响应，深蓝色阴影区表示四分位数间距，浅蓝色阴影区表示100次模拟的95% PI ;且图8显示外源性ApoA-1 Cmax (2h内输注的每周方案的最后剂量)与体重的相关性。白色线表示中位数响应，深蓝色阴影区表示四分位数间距，浅蓝色阴影区表示100次模拟的 95% P1详细描沭本专利技术至少部分来源于如下令人意外的发现:在一定患本文档来自技高网...
【技术保护点】
预防或治疗性处理人类疾病、障碍或病症的方法，包含对所述人类给予固定剂量的载脂蛋白制剂的步骤，由此处理人类中的所述疾病、障碍或病症。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.21 AU 20119053681.预防或治疗性处理人类疾病、障碍或病症的方法，包含对所述人类给予固定剂量的载脂蛋白制剂的步骤，由此处理人类中的所述疾病、障碍或病症。2.固定剂量的载脂蛋白制剂，用于预防或治疗性处理人类疾病、障碍或病症。3.权利要求1的方法或权利要求2的载脂蛋白制剂应用，其中所述疾病、障碍或病症包括心脏血管疾病、高胆固醇血症或低胆固醇血症。4.权利要求3的方法或载脂蛋白制剂的应用，其中所述疾病、障碍或病症包括急性冠状动脉综合征(ACS)、动脉粥样硬化、不稳定心绞痛和心肌梗死。5.权利要求1、3或4任一项的方法或权利要求2、权利要求3或权利要求4的固定剂量的载脂蛋白制剂的应用，其中所述载脂蛋白制剂在对任意体重、或一定体重范围内的任意体重的人类给药后是治疗有效的。6.权利要求5的方法或载脂蛋白制剂的应用，其中所述体重在60-140kg的体重范围内。7.权利要求1或3-6任一项的方法或权利要求2-6任一项的载脂蛋白制剂的应用，其中与使用体重-调整的剂量方案观察到或与之相关的患者间变异性相比，所述载脂蛋白制剂展示出，接触制剂载脂蛋白中的患者间变异性相对减小。8.权利要求7的方法或载脂蛋白制剂的应用，其中接触载脂蛋白的患者间变异性低于使用体重-调整的剂量方 案观察到或与之相关的患者间变异性的90%。9.权利要求1或3-8任一项的方法或权利要求2-8任一项的载脂蛋白制剂的应用，其中所述固定剂量包含选自如下范围的载脂蛋白用量:0.l-15g ；l-10g ；2-9g ；3-8g ;4_7g ；和5-6g载脂蛋白。10.权利要求9的方法或脂蛋白制剂的应用，其中所述固定剂量包含0.25g、0.5g、lg、1.7g、2g、3.4g、4g、5.lg、6g、6.8g 或 8g 载脂蛋白。11.权利要求1或3-10任一项的方法或权利要求2-10任一项的固定剂量的载脂蛋白制剂的应用，其中所述载脂蛋白是Apo-Al或其片段。12.权利要求1或3-11任一项的方法或权利要求2-11任一项的固定剂量的载脂蛋白制剂的应用，其中所述载脂蛋白制剂是重构的高密度载脂蛋白(rHDL)制剂。13.权利要求12的方法或固定剂量的脂蛋白制剂的应用，其中rHDL制剂包含载脂蛋白、一种或多种脂质和任选的洗涤剂。14.权利要求13的方法或固定剂量的脂蛋白制剂的应用，其中所述载脂蛋白是纯化自血浆的Apo A-1，所述脂质是磷脂酰胆碱，且该rHDL制剂还包含胆酸钠洗涤剂。15.权利要求14的方法或固定剂量的脂蛋白制剂的应用，其中载脂蛋白与脂质之比为l:40-l:75(mol:mol)且胆酸钠的存在浓度为0.5-0.9g/L。16.权利要求13的方法或固定剂量的脂蛋白制剂的应用，其中所述载脂蛋白是重组Apo A-1且所述一种或多种脂质是鞘磷脂和磷脂酰甘油的混合物。17.权利要求16的方法或固定剂量的脂蛋白制剂的应用，其中载脂蛋白与脂质之比为1:80-1:120 (mo 1: mo I)且鞘磷脂和磷脂酰甘油的存在比例为90:10-99:1 (w:w) 018.载脂蛋白制剂，包含治疗有效的固定剂量的载脂蛋白或其片段。19.包含载脂蛋白或其片段...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·雷纳，
申请(专利权)人：CSL有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU
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