【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂卓及其偶联物
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)，特别是具有不稳定的NlO保护基团(为细胞结合剂接头形式)的吡咯并苯并二氮杂卓。
技术介绍
吡咯并苯并二氮杂卓一些吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)具有识别并结合特定DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。在1965年发现了第一种PBD抗肿瘤抗生素氨茴霉素(Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795 (1965) ；Leimgruber 等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793 (1965))。此后，已经报道了大量天然存在的PBD，并且针对各种类似物已经开发了超过10种合成路线(Thurston等人，Chem.Rev.1994, 433-465 (1994)；Antonow, D.和 Thurston, D.E.，Chem.Rev.2011111 (4)，2815-2864)。家族成员包括阿比霉素(abbeymycin) (Hochlowski 等人,J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、契卡霉素(Konishi等人，J.Antibiotics, 37，200-206 (1984))、DC-81 (日本专利 58-180487 ；Thurston 等人,Chem.Brit., 26, 767-772(1990) ；Bose 等人，Tetrahedron,48，751-758 (1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto 等人，J.Antibiotics, 33，665-667(1980))、...
【技术保护点】
一种式(A)的偶联物：虚线表示在C1和C2或C2和C3之间可选地存在双键；R2独立地选自H、OH、＝O、＝CH2、CN、R、OR、＝CH‑RD、＝C(RD)2、O‑SO2‑R、CO2R和COR，并且可选地进一步选自卤素或二卤素；其中RD独立地选自R、CO2R、COR、CHO、CO2H和卤素；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素；R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素；Y选自单键和式A1或A2的基团：其中N显示了所述基团结合至PBD部分的N10的部位；RL1和RL2独立地选自H和甲基，或者与它们结合的碳原子一起形成亚环丙基；CBA表示细胞结合剂；Q独立地选自O、S和NH；R11为H或R或，其中Q是O、SO3M，其中M是金属阳离子；R和R’各自独立地选自可选取代的C1‑12烷基、C3‑20杂环基和C5‑20芳基，并且可选地涉及基团NRR’，R和R’与它们附连的氮原子一起形成可选取代的4‑、5‑、6‑、或7‑元杂环；其中R12、R16、R19和R17分别如针对R2、R6...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 US 61/547,1871.一种式(A)的偶联物: 2.根据权利要求1所述的偶联物，其中Ru和俨均为H。3.根据权利要求1所述的偶联物，其中Ru和俨均为甲基。4.根据权利要求1所述的偶联物，其中Ru和俨中的一个是H而另一个是甲基。5.根据权利要求1~4中任一项所述的偶联物，其中Y是单键。6.根据权利要求1~4中任一项所述的偶联物，其中Y是: 7.根据权利要求1~4中任一项所述的偶联物，其中Y是: 8.根据权利要求1~7中任一项所述的偶联物，其中R9和R19是H。9.根据权利要求1~8中任一项所述的偶联物，其中R6和R16是H。10.根据权利要求1~9中任一项所述的偶联物，其中R7和R17均为OR7a，其中R7a是可选取代的Cu烷基。11.根据权利要求10所述的偶联物，其中R7a是Me。12.根据权利要求1~11中任一项所述的偶联物，其中X是O。13.根据权利要求1~12中任一项所述的偶联物，其中R11是H。14.根据权利要求1~13中任一项所述的偶联物，其中在每个单体单元中的C2和C3之间具有双键。15.根据权利要求14所述的偶联物，其中R2和R12独立地选自H和R。16.根据权利要求15所述的偶联物，其中R2和R12独立地是R。17.根据权利要求16所述的偶联物，其中R2和R12独立地是可选取代的C5_2(l芳基。18.根据权利要求1~13中任一项所述的偶联物，其中R2和R12独立地选自=O、=CH2,= CH-R1^P= C (Rd) 2。19.根据权利要求18所述的偶联物，其中R2和R12是=CH2。20.根据权利要求1~19中任一项所述的偶联物，其中R是C3亚烷基或C5亚烷基。21.根据权利要求1~20中任一项所述的偶联物，其中所述细胞结合剂是抗体或其活性片段。22.根据权利要求21所述的偶联物，其中所述抗体或抗体片段是肿瘤相关抗原的抗体或抗体片段。23.根据权利要求21所述的偶联物，其中所述抗体或抗体片段是结合至选自(I)~(36)中的一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体的抗体: (1)BMPRlB (骨形态生成蛋白受体类型IB)；(2)E16(LAT1、SLC7A5)； (3)STEAPl (前列腺六次跨膜上皮抗原)；(4)0772P(CA125、MUC16)； (5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素)；(6)Napi3b(NAP1-3B、NPTIIb,SLC34A2、溶质载体家族34 (磷酸钠)，成员2、II型钠依赖性磷酸盐转运体3b)；(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG, Semaphorin5b Hlog、sema结构域、七凝血酶敏感蛋白重复(I型和I型-样)、跨膜结构域(TM)和短胞质域、(Semaphorin)5B)；(8)PSCAhlg(2700050C12Rik, C530008016Rik、 RIKEN cDNA2700050C12, RIKENcDNA2700050C12 基因)； (9)ETBR (内皮素B型受体)； (10)MSG783(RNF124、假定蛋白FLJ20315)；(11)STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP 1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因 1、前列腺癌症相关蛋白1、前列腺六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜前列腺蛋白)； (12)TrpM4 (BR22 450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道，亚家族M，成员4)； (13)CRIPTO (CR、CRU CRGF, CRIPTO、TDGFl、畸胎癌衍生生长因...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·A·弗吕加勒，珍妮特·L·贡斯纳尔托斯特，托马斯·皮洛，菲利普·威尔逊·霍华德，卢克·马斯特森，
申请(专利权)人：斯皮罗根有限公司，健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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