蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术提供了式I的蟾蜍灵衍生物。本发明专利技术还提供了包含该蟾蜍灵衍生物的药物组合物以及该蟾蜍灵衍生物在治疗癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途本申请是申请号为201180000092.8(国际申请号为PCT/CN2011/000065)、申请日为2011年1月14日、专利技术名称为“某些化合物、组合物及方法”的中国专利申请的分案申请。本申请要求2010年1月15日提交的美国临时申请No.61/295,177的优先权权益，通过引用将所述申请整体并入本文中。专利
本专利技术涉及可用于治疗癌症的某些化合物和其组合物。本专利技术尤其涉及蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途。
技术介绍
癌症可被视作肿瘤细胞与其环境(包括其正常的相邻细胞)之间的通讯中断。在组织内，细胞之间通常交换生长刺激信号和生长抑制信号。通常，细胞在不存在刺激信号时不分裂，同样，在抑制信号的存在下会停止分裂。在癌性状态或肿瘤性状态下，细胞获得“覆盖(override)”这些信号的能力和在正常细胞不会生长的条件下增殖的能力。蟾蜍灵(Bufalin)是从传统中药蟾酥(toadvenom)中分离的蟾蜍二烯羟酸内酯(bufodienolide)的主要成分之一，已发现其在几种癌细胞系有活性。其在动物模型中的抗癌活性已有报道。然而，其临床应用由于其差的溶解度和狭窄的治疗指数而受到限制。
技术实现思路
本专利技术提供了至少一种化合物，其选自式I化合物及其药学上可接受的盐：其中Z选自OR9和NR10R11；其中R9选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R10选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R11选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者R10和R11可任选通过任何居间原子(interveningatoms)连接在一起形成任选取代的杂环烷基环。本专利技术还提供了至少一种化合物，其选自式II化合物及其药学上可接受的盐：其中R1和R2独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或R1和R2可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；每次出现时，R3和R4独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或R3和R4可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环；或者R1和一个R3(oneoccurrenceofR3)可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；和n选自1、2、3、4、5和6。本专利技术还提供了至少一种化合物，其选自式III化合物及其药学上可接受的盐：其中R5选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R6选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧基羰基和-P(＝O)(OR7)(OR8)，其中R7和R8独立选自氢和任选取代的烷基。本专利技术还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本文所述化合物。本专利技术还提供了包装的药物组合物，其包含本文所述的药物组合物和使用所述组合物来治疗患有癌症的对象(subject)的说明书。本专利技术还提供了治疗对象的癌症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的至少一种本文所述化合物。具体实施方式本文所用的以下词语和短语通常意指具有如下阐述的含义，除非其中使用它们的上下文中另有说明。以下缩写和术语自始至终具有指出的含义：AcOH＝乙酸Boc＝叔丁氧基羰基c-＝环DCC＝二环己基碳二亚胺DIEA＝N，N-二异丙基乙胺DMAP＝4-二甲基氨基吡啶EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺eq＝当量Et＝乙基EtOAc或EA＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇g＝克h或hr＝小时HBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HOBt＝羟基苯并三唑HPLC＝高压液相色谱i-＝异kg或Kg＝千克L或l＝升LC/MS＝LCMS＝液相色谱-质谱LRMS＝低分辨质谱m/z＝质荷比Me＝甲基MeOH＝甲醇mg＝毫克min＝分钟mL＝毫升mmol＝毫摩尔n-＝正NaOAc＝乙酸钠PE＝石油醚Ph＝苯基Prep＝制备quant.＝定量的RP-HPLC＝反相高压液相色谱rt或RT＝室温s-＝sec-＝仲t-＝tert-＝叔THF＝四氢呋喃TLC＝薄层色谱UV＝紫外当本文所用的任何变量在化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每一其它出现时的定义。如本文所用的，不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。本文所用的“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，且说明书包括其中事件或情况发生的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团无意引入在空间上不现实的、不易合成的、和/或本质上不稳定的任何取代或取代方式。本文所用的“烷基”指具有指定数目的碳原子(通常是1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子)的直链或支链。例如，C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。当对具有具体数目的碳的烷基残基(residue)进行命名时，意欲包括具有该数目的碳的全部直链和支链变体(version)；因此例如，“丁基”表示包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”指具有1至6个碳的烷基基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的子集(subset)，指与烷基相同但具有两个连接点的残基。亚烷基基团通常具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，例如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键，C1亚烷基是亚甲基基团。本文所用的“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到。所述基团可以关于一个或多个双键呈顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基；等。在某些实施方案中，烯基基团具有2至20个碳原子，且在其它实施方案中具有2至6个碳原子。“低级烯基”指具有2至6个碳的烯基基团。本文所用的“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述三键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等。在某些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其药学上可接受的盐：其中Z选自OR9和NR10R11；其中R9是被3‑7元杂环烷基取代的C1‑8烷基，所述杂环烷基含有1‑3个选自氮和氧的杂原子，所述杂环烷基任选被选自以下的基团取代：C1‑C6烷基、‑OC1‑C6烷基、氨基、卤素、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、羟基和氧代；R10选自氢和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被选自以下的基团取代：‑OC1‑C6烷基、氨基、卤素、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基和羟基；R11选自C1‑8烷基，所述C1‑8烷基任选被选自以下的基团取代：‑OC1‑C6烷基、氨基、卤素、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基和羟基；和被3‑7元杂环烷基取代的C1‑8烷基，所述杂环烷基含有1‑3个选自氮和氧的杂原子，所述杂环烷基任选被选自以下的基团取代：C1‑C6烷基、‑OC1‑C6烷基、氨基、卤素、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、羟基和氧代；或者R10和R11可任选通过任何居间原子连接在一起形成3‑7元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选被选自以下的基团取代：C1‑C6烷基、‑OC1‑C6烷基、氨基、卤素、氰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、羟基和氧代。

【技术特征摘要】
2010.01.15 US 61/295,1771.式I化合物或其药学上可接受的盐：其中Z选自OR9和NR10R11；其中R9是被3－7元杂环烷基取代的C1-8烷基，所述杂环烷基含有1－3个选自氮的杂原子；R10选自氢和C1-6烷基；R11是被3－7元杂环烷基取代的C1-8烷基，所述杂环烷基含有1－3个选自氮的杂原子；或者R10和R11可任选通过任何居间原子连接在一起形成3-7元杂环烷基环，所述杂环烷基含有1－3个选自氮的杂原子。2.权利要求1所述的化合物，其中Z为OR9。3.权利要求1所述的化合物，其中Z为NR10R11。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱向平，
申请(专利权)人：苏州润新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32