本发明专利技术公开了一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，属于医药技术领域，它是以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。本发明专利技术提供的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法具有合成路线简短、反应条件温和、绿色环保、成本低的优点，适宜于工厂化大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，属于医药
，它是以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。本专利技术提供的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法具有合成路线简短、反应条件温和、绿色环保、成本低的优点，适宜于工厂化大规模生产。【专利说明】维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法。
技术介绍
糖尿病(Diabetes Inellitus)是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病可发生于任何年龄，随着病程延长，容易并发全身神经、微血管和大血管病变等组织病理损害，并可导致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性、进行性病变，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。随着生活水平的提高，糖尿病已成为一种常见病，其发病率也在逐年增加。目前，发达国家糖尿病的患病率已高达5%-10%，我国的患病率也已达3%ο糖尿病病人中90%以上为II型糖尿病，II型糖尿病病人人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但由于机体的胰岛素抵抗作用增强，而使胰岛素的作用效果不明显，因此患者体内的胰岛素缺乏是一种相对缺乏。在II型糖尿病发病初期70%-85%的病人需要使用口服降糖药物治疗，目前临床常用的口服抗糖尿病药物包括磺酰脲类降糖药、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类(格列酮类)。维格列汀(Vildagliptin)是一种选择性二肽-肽酶_4 (DPP-4)抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性血糖素GLP-1 (胰高血糖素多肽-1)和GIP (葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的水平升高，进而增加细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生产量减少，进而降低血糖，适用 于治疗II型糖尿病。(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯是合成维格列汀的关键中间体，而现有技术关于(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成方法主要有以下两种:方法1.采用L-脯氨酸为最初始的原料，具体合成途径如下所示，通过氨基的BOC保护、羧基的酰胺化、氨基的去保护、氨基的氯乙酰基化，最后通过酰胺的脱水缩合得到目标产物。【权利要求】1.一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，合成路线为: 2.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇。3.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N, N-二乙基甲胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠。4.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为亚硫酰氯、三氯氧磷、HATU, HBTU, DCC或HOBT。5.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述含氨溶液为氨气的四氢呋喃溶液、氨气的乙酸乙酯溶液、氨气的醇溶液、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或磷酸铵。6.如权利要求1所述的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为五氧化二磷、三氯氧磷、亚硫酰氯、三氟乙酸酐或乙酸酐。·【文档编号】C07D207/16GK103848770SQ201410110087【公开日】2014年6月11日 申请日期:2014年3月21日 优先权日:2014年3月21日 【专利技术者】支永刚, 赵玉燕, 张振, 吴德志, 李桃桃 申请人:成都诺维尔生物医药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种维格列汀中间体(2S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，合成路线为：以L‑脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑氰基四氢吡咯，具体包括以下步骤：S1.中间体Ⅰ（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑羧酸四氢吡咯的合成：将L‑脯氨酸悬浮于溶剂中，加入缚酸剂，室温下缓慢加入氯乙酰氯，0～150℃油浴中搅拌反应1～72h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩得粗产物中间体Ⅰ（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑羧酸四氢吡咯；其中，所述L‑脯氨酸、溶剂、缚酸剂、氯乙酰氯的重量比为1:2～10:1～5:1～3；S2.中间体Ⅱ（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑酰胺四氢吡咯的合成：将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑羧酸四氢吡咯悬浮于溶剂中，在1h内滴加缩合剂，升温至30～50℃，搅拌0.5～2h后加入含氨溶液，再次搅拌4～6h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑酰胺四氢吡咯；其中，所述中间体Ⅰ、溶剂、缩合剂、含氨溶液的重量比为1:2～10:1～5:1～15；S3.（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑氰基四氢吡咯的生成：将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）‑N‑氯乙酰基‑2‑酰胺四氢吡咯悬浮于溶剂中，冰浴下缓慢滴加脱水剂，加完后室温搅拌2～5h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到9～10，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体为(2S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氰基四氢吡咯，其中，所述中间体Ⅱ、溶剂、脱水剂的重量比为1:2～10:1～5。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：支永刚，赵玉燕，张振，吴德志，李桃桃，
申请(专利权)人：成都诺维尔生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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