一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法技术

本发明专利技术公开一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其包括以下步骤：1）在0～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；2）调节溶液的pH值；3）加入有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌反应1-3小时；4）反应结束，静置，分层；5）往水相中加入活性炭脱色，抽滤；6）调节滤液的pH，然后加入异烟酰胺，在15～50℃下反应；7）反应结束，养晶1小时以上；8）过滤得到晶体，干燥，得到所述的头孢洛宁。本发明专利技术采用一步法制备头孢洛宁，反应过程无需对中间体进行分离提出，操作简便，反应步骤简单，收率高；以7-氨基头孢烷酸为原料，简单易得，市场价格低，大大降低了生成成本。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开，其包括以下步骤：1）在0～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；2）调节溶液的pH值；3）加入有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌反应1-3小时；4）反应结束，静置，分层；5）往水相中加入活性炭脱色，抽滤；6）调节滤液的pH，然后加入异烟酰胺，在15～50℃下反应；7）反应结束，养晶1小时以上；8）过滤得到晶体，干燥，得到所述的头孢洛宁。本专利技术采用一步法制备头孢洛宁，反应过程无需对中间体进行分离提出，操作简便，反应步骤简单，收率高；以7-氨基头孢烷酸为原料，简单易得，市场价格低，大大降低了生成成本。【专利说明】
本专利技术涉及头孢洛宁的制备方法，尤其涉及由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法。
技术介绍
头孢洛宁，中文别名(6R，7R)-3__8_氧代_7--5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸内盐。主要用于奶牛枯奶期乳腺炎防治。该药属于长效广谱抗生素，能够有效治疗和预防奶牛枯奶期各类细菌感染。专利号为201310189258.6，为《头孢洛宁的制备方法》的专利技术专利中，公开了一种头孢洛宁的制备方法，该专利以7-1CAC和噻吩乙酰氯为原料，在pH为6-7下反应得到产品。该专利技术专利提供的头孢洛宁的制备工艺虽然简单，操作简单，但收率低，最高不超过45%。同时，由于该专利中以1- ((7 -氨基-2 -羧基-8 -氧代-5 -硫杂-1 -氮杂双环羊-2 -烯-3 -基)甲基)-4-氨甲酸基吡卩定盐酸盐(简称7-1ACA)为原料，该原料价格贵，且不易得到，大大限制了头孢洛宁工业化生成。【专利技术内容】为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种操作简单，收率高，易于工业化生成的由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法。本专利技术的技术方案为:，所述制备方法包括以下步骤: I)在O~10°C的水中加入7- 氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为I:2-20 ； 2)用碱液调节步骤I)溶液的pH值为5.0~8.5 ; 3)先往步骤2)得到的溶液中加入有机溶剂，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在O~10°c下搅拌反应1-3小时，反应过程滴加碱液维持溶液的pH值为6.0~8.0 ;所述7-氨基头孢烷酸、有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯的质量比为1:2-8:0.6-1.5:10-25 ； 4)反应结束，静置，分层，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤2-3次后，水相转移至碳脱罐； 5)往步骤4)碳脱罐内的水相中加入活性炭脱色，抽滤； 6)用浓度为10%-34%的HCl水溶液调节步骤5)得到的滤液的pH值为5.0~7.0，然后往滤液中加入异烟酰胺，在15~50°C下反应60-150小时；所述7-氨基头孢烷酸与异烟酰胺的质量比为1:0.5-2.0 ； 7)反应结束，将料液降温至5°C以下，养晶I小时以上； 8)将步骤7)得到的料液过滤，滤饼用水洗涤1-2次，再丙酮洗涤，最后真空干燥滤饼，得到所述的头孢洛宁。本专利技术采用以上方法制备头孢洛宁，以7-氨基头孢烷酸(简称7ACA)为原料，合成过程中无需对中间体进行分离提纯，采用一步法制备头孢洛宁。所以，本专利技术的制备方法具有操作简便，生产步骤简便，收率高等优点。同时，原料7-氨基头孢烷酸相对现有技术的1-((7 -氨基-2 -羧基-8 -氧代-5 -硫杂-1 -氮杂双环辛-2 -烯-3 -基)甲基)-4-氨甲酰基吡啶盐酸盐(简称7-1ACA)简单易得，市场价格低，大大降低了生成成本。所述步骤2)和步骤3)用相同的碱液,所用的碱液为无机碱液或有机碱液。优选的，所述无机碱液为下列中的一种:碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液；所述有机碱为三乙胺溶液。所述步骤3)中加入的有机溶剂为酮类有机溶剂或醇类有机溶剂。优选的，所述步骤3)中加入的溶剂为丙酮或甲醇。本专利技术由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法具有以下优点: 1、反应过程均在溶液中进行，反应充分，反应收率高达55%-66%。2、采用一步法制备头孢洛宁，反应过程无需对中间体进行分离提出，操作简便，反应步骤简单，进一步提高收率，本专利技术的制备方法应用在工业化生产时，可提高生成效率。3、以7-氨基头孢烷酸为原料，简单易得，市场价格低，与现有技术相比，大大降低了生产成本。【具体实施方式】下面结合【具体实施方式】对本专利技术作进一步详细的说明。本专利技术公开一种由7-氨基头孢`烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，所述制备方法包括以下步骤:I)在O~10°C的水中加入7-氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为1:2-20 ； 2)用碱液调节步骤I)溶液的pH值为5.0~8.5 ; 3)先往步骤2)得到的溶液中加入有机溶剂，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在O~10°c下搅拌反应1-3小时，反应过程滴加碱液维持溶液的pH值为6.0~8.0 ;所述7-氨基头孢烷酸、有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯的质量比为1:2-8:0.6-1.5:10-25 ； 4)反应结束，静置，分层，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤2-3次后，水相转移至碳脱罐； 5)往步骤4)碳脱罐内的水相中加入活性炭脱色，抽滤； 6)用浓度为10%-34%的HCl水溶液调节步骤5)得到的滤液的pH值为5.0~7.0，然后往滤液中加入异烟酰胺，在15~50°C下反应60-150小时；所述7-氨基头孢烷酸与异烟酰胺的质量比为1:0.5-2.0 ； 7)反应结束，将料液降温至5°C以下，养晶I小时以上； 8)将步骤7)得到的料液过滤，滤饼用水洗涤1-2次，再丙酮洗涤，最后真空干燥滤饼，得到所述的头孢洛宁。实施例1 ，其包括以下步骤:I)在O~5°C的水中加入7-氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为1:2 ； 2)用三乙胺溶液调节步骤I)溶液的pH值为5.0 ; 3)先往步骤2)得到的溶液中加入丙酮，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在O~5°C下搅拌反应3小时，反应过程滴加三乙胺溶液维持溶液的pH值为6.0 ;所述7-氨基头孢烷酸、丙酮、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯的质量比为1:8:1.0:10 ； 4)反应结束，静置，分层，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤2次后，水相转移至碳脱罐； 5)往步骤4)碳脱罐内的水相中加入活性炭脱色，抽滤； 6)用浓度为10%的HCl水溶液调节步骤5)得到的滤液的pH值为5.0，然后往滤液中加入异烟酰胺，在15°C下反应150小时；所述7-氨基头孢烷酸与异烟酰胺的质量比为1:0.5 ； 7)反应结束，将料液降温至5°C以下，养晶I小时以上； 8)将步骤7)得到的料液过滤，滤饼用水洗涤I次，再丙酮洗涤，最后真空干燥滤饼，得到所述的头孢洛宁，纯度为98.5%，收率为63%。实施例2 ，其包括以下步骤:I)在5~10°C的水中加入7-氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为1: 20 ; 2)用氢氧化钠水溶液调节步骤I)溶液的pH值为8.5 ; 3)先往步骤2)得到的溶液中加入甲醇，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在5~10°C下搅拌反应I小时，反应过程滴加碳酸氢钠水溶液维持溶液的pH值为8.0 ;所述7-氨基头孢烷酸、甲醇、噻吩乙酰氯和乙酸乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚志扬，
申请(专利权)人：福建省福抗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：